问题一：我的孩子3月龄，刚确诊为SMA，目前还未出现明显症状，请问需要马上开始进行药物治疗吗？

戴毅：患儿3月龄确诊为SMA，在临床分型上很可能属于SMA１型，即早发、比较严重的类型。在这种情况下，需要考虑尽快起始临床多学科干预，包括非药物以及药物治疗等。这里所讲的药物治疗我们一般指的是针对SMA病因的药物治疗，目前国际上获批的有两种药物，在中国获批的有一种。基于目前对SMA的病生理、临床进展特点的理解，以及从近年来开展的SMA治疗药物的临床研究结果来看，患者应该尽早接受药物治疗。

? 首先，由于缺乏SMN蛋白，SMＡ患者脊髓下运动神经元数量进行性减少和过早凋亡，比如SMA １型患者起病后运动神经元会迅速丧失，临床表现进展性加重。与其他神经退行性疾病类似，神经元的死亡通常是不可逆的，理论上讲，对于此类疾病越早干预、治疗，预后会更好。

? 其次，从SMA疾病的自然病史研究也能发现疾病呈进展性，患者运动功能各方面呈随时间下降的趋势。比如SMA１型患者通常无法达到坐、翻滚、爬行、站立、行走等运动里程碑，同时自然病程下的 1 型患者生存状况差。

? 近年来，针对SMA病因的治疗药物在各型患者人群中进行了研究，比较一致的发现是在疾病越早期阶段给予药物治疗，获得的临床疗效越大。比如诺西那生针对１型患者的ENDEAR-SHINE研究发现：　药物治疗可改善不同年龄段SMA1型患者运动功能，首次用药年龄越小，评分改善越大，首次用药年龄小于5.42月的患者CHOP-INTEND评分平均可提高19.4分（该评分反映患者运动功能，提高４分以上被认为具有临床意义）；　病程小于12周的患者获得HINE-2运动里程碑的比例（75%）明显高于病程大于12周的患者(32%)。这些评分的改善对于患者日常的活动、呼吸等具有重要意义。此外，所有患者无事件生存期和总生存期显著延长。这在SMA对因治疗药物出现之前是不可能达到的。

总体来讲，在确诊SMA后，尤其是比较严重的类型，尽早给予药物治疗是必要的，当然，这也应该由医生与患者家庭根据不同的患者情况共同决策。

问题二：我希望了解在出现症状后3个月内、1年以内、3年以内、5年以内、5年以上，不同时间段开始药物治疗的预后差别有哪些？

戴毅：这个问题比较有代表性，也反映了目前国内患者的实际情况。在有治疗药物的同时，我们面对的患者病程各不相同，所以针对不同SMA分型以及疾病阶段，治疗的疗效和预期也会不同。以诺西那生为例，我们可以从其已发表的研究中总结出一些关键信息：

? 诺西那生的临床研究覆盖了比较广泛的SMA患者人群，以疾病分型来看，包含了早发型（1型）和晚发型（2、3型）；从患者年龄分布来看包括婴儿、儿童青少年以及成人。总体来看，临床研究的结果比较统一的是诺西那生对各型SMA以及不同年龄不同病程的患者治疗效果是肯定的，同时在疾病越早的阶段治疗，效果越显著。

? 我们可以进一步看一些数据：比如ENDEAR-SHINE研究，1型患者首次使用诺西那生时的年龄≤5.42个月CHOP-INTEND评分平均可提高19.4分，>5.42个月≤7.96个月患者组CHOP-INTEND 评分平均可提高13.8分；≥14个月≤ 23个月患者组CHOP-INTEND评分平均可提高7.5分，可以看出不同病程的患者改善情况不同。此外，初次用药年龄≤5.42个月的SMA 1型患者，进入开放性扩展SHINE研究，接受维持剂量240天后，60%患者可以独坐，10%可在协助下行走，比例也是高于年龄更大的患者组。

? 对于晚发型（2、3型）SMA患者来说，此类患者的病程一般较长，从自然病史研究中可知，2、3型患者HFMSE（一种评估运动功能的量表）评分逐渐下降，36个月平均下降1.71分。从诺西那生针对晚发型SMA患者的CHERISH-SHINE研究可知：2、3型患者接受诺西那生长期治疗均可改善及稳定运功功能，用药患者在第1170天时， HFMSE评分平均增加3.7分（该评分增加3分以上认为具有临床意义），上肢运动能力RULM评分平均增加5.4分（上肢运动能力对于不能行走的2&3型患者意义重大）。此外如果我们进一步把用药的患者进行年龄分组，可以看到起始诺西那生治疗时年龄较小的患儿（2.06-3.69岁），HFMSE总评分随着时间的推移持续改善；中等年龄的患儿（3.69-4.92岁）HFMSE总评分改善，然后趋于稳定；年龄较大的患儿（4.92-9.24岁）HFMSE总评分总体稳定。初始治疗年龄较小亚组（2.06 -3.69岁）的患者，随访至690天，HFMSE评分相较基线可提高8.6分。

所以总结一下，不同病程不同分型的SMA患者治疗的效果和预期是不同的，总的来说，目前的SMA治疗药物对所有年龄患者是有效的，较早接受治疗的患者通常获得更好的临床预后，对于病程较长的患者，病情稳定很重要，是比较现实的治疗目标。