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线粒体基因大片段缺失在Kearns-Sayre综合征不同组织中的研究

作者:石雨晴 等 日期:2020-06-18 浏览量:437

第七届北京罕见病学术大会暨2019京津冀罕见病学术大会征文(241)

1.首都医科大学附属北京儿童医院神经内科 国家儿童医学中心

2.郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院 郑州儿童医院东区神经内科

石雨晴1 方方1 刘志梅1 张炜华1 李久伟1 陈国洪2 吕俊兰1 丁昌红1 任晓暾1

通信作者:方方

【摘要】

背景 Kearns-Sayre综合征(KSS,OMIM #530000)是一种罕见、以散发为主、累及多系统的线粒体脑肌病,属于线粒体缺失综合征的一种类型。主要由线粒体DNA(mtDNA)单一大片段缺失导致一种或多种线粒体呼吸链复合物活性缺陷,氧化磷酸化障碍,引起ATP生成减少而致病,属原发氧化磷酸化障碍性线粒体病。线粒体缺失综合征在成人发病率为1.2-2.9/10万,而儿童不详。KSS临床表现多样,不具特异性,常见包括眼睑下垂、眼外肌麻痹、运动不耐受,可伴内分泌系统受累,可出现感音神经性耳聋、白内障、肾小管酸中毒、球肌麻痹和进行性痴呆等,癫痫发作罕见。KSS既往诊断主要依赖肌肉病理或在肌肉组织中检测到线粒体DNA大片段缺失。但肌肉活检在儿科难以被患者家属接受,导致该病诊断率极低。本病目前尚无特异性治疗方法,早诊断、早干预非常重要。

目的 利用长片段PCR扩增二代测序技术在儿童Kearns-Sayre综合征(KSS)的外周血、尿液和肌肉组织不同样本中,进行线粒体基因大片段缺失分析,寻找一种无创性的诊断手段。

方法 采集自2016-2017年北京儿童医院医院神经内科住院临床诊断KSS患者的外周血、尿液和肌肉标本,利用二代测序技术对线粒体DNA和全外显子组进行检测。并收集临床资料、肌肉组织和酶学检测结果以及基因结果。

结果 符合KSS临床诊断共4例,发病年龄平均为8.2岁,首发症状分别为身材矮小、眼睑下垂、头痛呕吐和视力下降。4例均出现眼球活动受限、运动不耐受、生长迟缓(身高、体重均在正常同龄儿第三百分位以下)、发育迟滞、食欲不振、肌无力、肌张力低下、脑脊液蛋白>1000mg/L,头颅MRI均提示深部灰质核团和周围白质多发对称异常信号,以及脑萎缩样表现。其中3例有心脏传导系统异常,1例有色素性视网膜变性,2例有母系家族史。4例在外周血、尿液和肌肉标本中均检测到线粒体DNA单一大片段缺失,分别为m.6460-15590范围内9131bp缺失,m.8482-13446内4964bp缺失,m.6831-14981内8151bp缺失,m.7983-15495内7513bp缺失。其中3例进行了家系分析,1例母亲外周血和尿液中检测到相同异质性缺失变异,余为阴性。

结论  KSS罕见,该病在外周血、尿液和肌肉组织中均存在线粒体基因大片段缺失,利用长片段PCR二代测序技术可在外周血和尿液中检测到大片段缺失,为KSS患者提供了一种无创的诊断手段。

【关键词】Kearns-Sayre综合征;线粒体DNA大片段缺失;二代测序;外周血;尿液;