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中国Dubin-Johnson综合征患者ABCC2基因突变分析

作者:武丽娜 等 日期:2020-06-18 浏览量:1052

第七届北京罕见病学术大会暨2019京津冀罕见病学术大会征文(242)

1 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心

2首都医科大学附属北京友谊医院实验中心

3国家消化系统疾病临床医学研究中心

4 首都医科大学少见、罕见肝病临床诊疗与研究中心

5中国遗传代谢性肝脏疾病注册研究(CR-GMLD)协作组

武丽娜1,3,4,5,张伟1,3,4,5,武祯1,3,4,5,伊丽萍1,3,4,5,段维佳1,3,4,王宇1,3,4,王民1,3,4,黄坚2,3,4,欧晓娟1,3,4 ,尤红1,3,4,贾继东1,3,4

目的:Dubin-Johnson综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传性高结合胆红素血症。Dubin-Johnson综合征的发生可能与ABCC2基因突变有关,该基因编码MRP2蛋白。我国Dubin-Johnson综合征患者的基因突变谱不明,本研究拟探索我国Dubin-Johnson综合征患者的基因突变谱,并初步探讨这些突变位点的功能。

方法:基于中国遗传代谢性肝脏疾病注册研究临床数据库及随访系统,纳入Dubin-Johnson综合征患者,收集所有患者的临床资料及外周血样本,提取患者外周血基因组DNA,进行ABCC2基因全部32个外显子及相邻剪接区域的Sanger测序,分析突变类型及特点。对部分有肝穿病理组织的病例进行MRP2免疫组化分析,验证鉴定出的突变位点是否导致肝细胞毛细胆管膜上MRP2蛋白表达缺失即是否存在致病性。

结果:本研究自2015年至2018年共纳入了7例Dubin-Johnson综合征患者,平均年龄30岁,总胆红素和直接胆红素平均值分别为91 μmol/L和 50 μmol/L。通过ABCC2基因检测,在7例患者中共鉴定出6个突变位点:错义突变p.R393W、无义突变p.Y1275X和错义突变p.V417I为已知突变位点,其中后者为单核苷酸多态性位点;错义突变p.G693R和p.G808V以及无义突变p.E647X为新发现的突变位点。软件预测提示错义突变p.G693R为可能有害突变,无义突变p.E647X为典型的有害突变。所有病例均为杂合突变,其中1例为复合杂合突变(p.G693R/p.G808V)。对携带有新无义突变p.E647X和已知错义突变p.R393W的病例进行肝组织MRP2免疫组化染色分析,发现突变患者肝细胞毛细胆管膜上MRP2蛋白表达缺失,为致病性突变。

结论:本研究探索了我国Dubin-Johnson综合征患者的基因突变谱,并初步探讨这些突变位点的致病性,为我国Dubin-Johnson综合征的基因突变研究提供了实验依据。

关键词:Dubin-Johnson综合征,ABCC2,MRP2