第七届北京罕见病学术大会暨2019京津冀罕见病学术大会征文（244)

1 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心

2首都医科大学附属北京友谊医院实验中心

3国家消化系统疾病临床医学研究中心

4 首都医科大学少见、罕见肝病临床诊疗与研究中心

5中国遗传代谢性肝脏疾病注册研究（CR-GMLD）

伊丽萍1，3，4，5，张伟1，3，4，5，武祯1，3，4，5，武丽娜1，3，4，5，段维佳1，3，4，王倩怡1，3，4，黄坚2，3，4，贾思雨2，3，4，周冬虎2，3，4，欧晓娟1，3，4 ，尤红1，3，4，贾继东1，3，4

目的：肝豆状核变性是由于ATP7B基因突变导致铜在多个组织器官沉积，从而出现肝病以及神经系统异常等多系统临床表现。肝豆状核变性临床表现复杂多样，但目前缺乏相关临床研究。本研究拟探讨不同临床表型肝豆状核变性的临床特征并进行ATP7B基因突变分析。

方法：基于中国遗传代谢性肝脏疾病注册研究临床数据库及随访系统，纳入肝豆状核变性患者，诊断符合Leipzig 2001评分系统≥4分，收集患者的临床资料及外周血样本，提取患者外周血基因组DNA，进行ATP7B基因全部21个外显子及相邻剪接区域的Sanger测序，分析各临床亚型的临床特征及ATP7B基因的突变特点。

结果：研究纳入156例肝豆状核变性患者，肝型119例，神经型6例，混合型31例。肝型发病年龄3岁~70岁，铜蓝蛋白0.063±0.04g/L，症状以单纯转氨酶升高最多见（59例），代偿或失代偿期肝硬化36例，脂肪肝11例，暴发型肝衰竭4例，急性肝炎4例，脾大3例，家系筛查无症状患者2例。神经型发病年龄6~26岁，铜蓝蛋白0.045±0.03g/L，症状以肢体震颤最常见（21例），口下颌肌张力障碍14例，精神症状1例，阵发性抽搐1例。混合型发病年龄7~50岁，铜蓝蛋白0.087±0.02g/L，以神经症状早发于肝病症状多见（16例），以神经症状就诊同时发现肝硬化13例，肝病症状早发于神经症状仅2例。

ATP7B基因突变以复合杂合最多见（57.7%），单个杂合突变20.5%，纯合突变15.4%，单等位基因多个杂合突变3.8%，无突变2.7%。最常见致病位点是R778L（32.1%），其次是A874V（19.8%）、P992L（12.2%）、V1106I（9%）、I1148T（5.12%）、G943D（3.2%）、N1270S（2.56%）、E1173K（1.92%）以及T935M（1.28%）。肝型患者以R778L突变多见（33.6%），其次是A874V（16.8%）、V1106I（9.2%）、P992L（8.4%），神经型患者主要为R778L突变（50%），混和型患者主要为R778L突变（22.6%）、 A874V（22.6%）以及I1148T（9.6%）。

结论：肝豆状核变性临床表现多样，肝型症状以转氨酶升高最多见，各年龄段均有发病；神经型患者多在青少年时期发病，混合型患者多以神经系统症状先发于肝病症状。对先证者家系进行基因筛查可发现无症状患者，对早期诊断意义重大。ATP7B基因复合杂合突变是我国肝豆状核变性最常见的突变模式。

关键词：肝豆状核变性，ATP7B，临床表型，基因突变谱