第七届北京罕见病学术大会暨2019京津冀罕见病学术大会征文（247)

河北医科大学医学与健康研究院神经科学研究中心，

王升，袁芳，付从蕊，刘娜

目的：先天性中枢性低通气综合征（CCHS），是一种非常罕见且无法治愈的睡眠呼吸障碍疾病，主要特点是夜间睡眠时出现低通气甚至呼吸暂停，需要借助呼吸机维持。根据美国胸科协会发布的指南，确定 paired-like homeobox 2b （Phox2b）基因突变是 CCHS 的关键致病因素。Phox2b 主要表达在与自主神经调控相关的神经元上，包括斜方体后核（RTN）、孤束核（NTS）和蓝斑核（LC）等，而这些核团的神经元均具有中枢呼吸化学感受器的作用。因此，本实验旨在利用转基因小鼠探讨脑干 Phox2b 神经元在呼吸调控的中的作用。

方法：应用光遗传学或化学遗传学选择性激活脑干 Phox2b 神经元；遗传性凋亡或化学性损毁 Phox2b 神经元对高碳酸性通气反应的影响；电生理学观察 Phox2b 神经元的化学敏感性。

结果：应用化学遗传学选择性激活小鼠 Phox2bLC 或 Phox2bNTS 神经元可增强基础肺通气；而化学损毁或遗传性凋亡此类神经元可抑制中枢呼吸化学感受器反射。此外，Phox2bNTS 神经元的一个亚群具有不依赖于突触传递或旁分泌作用的内在pH 敏感性，其离子机制可能涉

及酸敏感性离子通道（ASIC）和背景钾电流；神经解剖学证据表明 Phox2bNTS 神经元的轴突直接投射到延髓腹外侧呼吸组区域。这些发现表明，Phox2bNTS 神经元可发挥中枢呼吸化学感受器的作用而增强呼吸驱动。

结论：激活脑干 Phox2b 神经元可增强基础肺通气，而且这类神经元可发挥中枢呼吸化学感受器的作用参与呼吸反射。我们相信研究结果将有助于理解 CCHS 以及其它睡眠呼吸障碍疾病的发病机制，为这些疾病的药物治疗提供分子水平的靶点；同时，实验中所用的特异性的遗传干预手段也提供了一些方法学上的启示。