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B型胰岛素抵抗综合征

作者:李杰 日期:2020-08-17 浏览量:69

第七届北京罕见病学术大会暨2019京津冀罕见病学术大会征文(294)

河北医科大学第二医院李杰

推荐者:张松筠教授

目的:B型胰岛素抵抗综合征是由胰岛素受体自身抗体引起的一种罕见的自身免疫性疾病,患者通常表现为难治性高血糖、体重减轻、雄激素增多、广泛的黑棘皮病以及包括系统性红斑狼疮或硬皮病在内的自身免疫性疾病。虽然B型胰岛素抵抗的诊断并不困难,但对于B型胰岛素抵抗的治疗还没有一个标准的方案。

方法:本病例报道一名36岁的女性出现绝经、毳毛增多、皮肤变黑和难以控制的高血糖2个月,无法控制每天高达879个单位胰岛素。检测胰岛素血清胰岛素受体抗体阳性,诊断为B型胰岛素抵抗综合征。我们应用血浆置换2次、糖皮质激素和免疫抑制剂联合应用,达到完全缓解。

结果:应用糖皮质激素+环磷酰胺治疗20天后,空腹血糖可控制在5.3mmol/L,餐后2小时血糖控制在11.2-15.4mmol/L,后停用所有降糖药。治疗32天时,血糖全部正常,4个月后月经来潮,在随后随访的1年中,体重增加共12kg,毳毛消失,糖化血红蛋白从12.4%到5.1%,空腹胰岛素从634到11.8uIu/mL。

结论:在这例B型胰岛素抵抗综合征患者中,我们应用糖皮质激素和环磷酰胺联合应用达到完全缓解。糖皮质激素及免疫制剂的用量及调整需要在更多的患者中验证。


B型胰岛素抵抗是由胰岛素受体自身抗体引起的一种罕见的综合征,其特点包括血糖水平波动(从极度胰岛素抵抗的高血糖到不使用外源性胰岛素的顽固性低血糖)、高胰岛素血症以及雄激素增多等表现,与其他潜在的自身免疫系统疾病有关[1]。

由于这种综合征的罕见性,确切的流行情况和病程尚不清楚。大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢素A、硫唑嘌呤)、利妥昔单抗、血浆置换等药物已用于治疗,疗效不一[2-4]。目前尚无有效的治疗方法。我们通过分析一例B型胰岛素抵抗综合征患者的诊断及治疗,为临床治疗提供依据。


病例介绍

患者李XX,女性,36岁, 职员,河北省石家庄市人。主因停经、毳毛增多3个月,多尿、多饮2个月入院。3个月前患者无明显诱因出现停经,后逐渐出现毳毛增多,以颈面部、背部、双上肢为著。2个月前患者逐渐出现多尿、多饮,当地诊所测空腹血糖为13mmol/L,诊断“糖尿病”,给予“瑞格列奈0.5mg 3/日,阿卡波糖50mg 3/日,二甲双胍0.5 3/日”降糖治疗,后未监测血糖。 1个月前因停经,就诊于我市妇幼保健院,查孕酮偏低,具体不详,给予“黄体酮胶囊 200mg 1/晚”,共服用6天停药,仍未有月经来潮。 近2日自测空腹血糖均偏高,>10mmol/L,就诊于我院门诊,查空腹血糖19.6mmol/L,血酮4.0mmol/L,为求进一步治疗收入我科。

既往有反流性食管炎病史3年。

个人史、月经史无异常。

查体:T 36.5℃,P 80次/分,R 78次/分, BP 124/78mmHg,身高 162cm,体重 49kg,BMI 18.7kg/m2,颈部、腋窝、腹部黑棘皮征(+),面部、背部及双上肢可见多发毳毛,余阴性。

辅助检查:

1.OGTT实验

空腹 0.5h 1h 2h 3h

血糖 13.5 18.8 21.7 25.6 24.6

胰岛素(2-27)uIu/mL 634.03 812.09 902.27 842.23 542.12

C肽(0.81-3.85)ng/ml 6.0 8.41 9.03 10.15 2.51

2.糖尿病抗体:IAA、ICA、GAD阴性。

3.糖化血红蛋白12.4%。

4.免疫指标:自身抗体:ANA 1:1320,抗u1RNP阳性,SSA阳性;补体:C3 0.59↓g/L(0.8-1.6),C4 0.08↓g/L(0.16-0.38);免疫球蛋白:IgG 32.10↑g/L(7.5-15.0),IgA 3.62g/L(1.0-5.0),IgM 1.27g/L(0.46-3.0)。

5.性激素六项:LH 4.03mIU/mL(2.12-10.89),雌激素437↑pg/mL(24-114),孕酮1.97↑ng/mL(0.31-1.52),睾酮2.48↑pg/mL(0.1-0.95);应用黄体酮后有撤退性出血。

6.肺CT:双下肺间质性性改变。

7.骨髓活检:骨髓增生极度活跃;粒红比例减低;未见幼稚细胞;可见嗜酸性细胞,红系以中晚期细胞为主,巨核细胞数量正常,可见淋巴细胞和浆细胞。

8.胰岛素受体抗体阳性。

根据患者症状、体征及辅助检查,诊断为1.B型胰岛素抵抗综合征 高雄激素血2.混合型结缔组织病 间质性肺炎3.反流性食管炎。应用甲泼尼龙琥珀酸钠80mg×2天→40mg×15天→60mg×10天+环磷酰胺0.4g/周×3次,期间行2次血浆置换,同时应用二甲双胍、阿卡波糖、吡格列酮降糖,血糖仍控制欠佳。停用激素和环磷酰胺2周后,开始应用激素冲击+免疫抑制剂:甲泼尼龙琥珀酸钠1g×3天→醋酸泼尼松片60mg 1/日→每周减量5mg直至30mg 1/日→每周减量2.5mg直至15mg→每月减2.5mg直至7.5mg→隔日7.5mg→至今; 环磷酰胺200mg 静滴 1/隔日×6次→400mg 1/周×2次→口服100mg 1/日×20天→他克莫司1mg 3/日×半年→他克莫司0.5mg 2/日×11个月→因经济原因改为硫唑嘌呤100mg 1/日×17个月→因复测肺纤维化加重,又改为他克莫司1mg 3/日→至今。


总结

胰岛素受体自身抗体被认为通过两种导致胰岛素抵抗的机制发挥作用。自身抗体与胰岛素受体结合,竞争性地抑制胰岛素作用。除了结合抑制外,它们还加速受体的降解速度。这些抗体在临床上也表现出胰岛素模仿效应和它们引起胰岛素抵抗的能力之间的矛盾,从而导致同一患者出现高血糖和低血糖的双相反应[5]。这些抗体的检测通常采用免疫沉淀法,最好是在高血糖阶段。有研究显示,这些抗体有自发的消失的可能性[6]。

虽然B型胰岛素抵抗综合征的诊断并不困难,但治疗难治性高血糖或者低血糖始终是一个挑战。该患者应用糖皮质激素+环磷酰胺治疗20天后,空腹血糖可控制在5.3mmol/L,餐后2小时血糖控制在11.2-15.4mmol/L,后停用所有降糖药。治疗32天时,血糖全部正常,4个月后月经来潮,在随后随访的1年中,体重较发病时增加了12kg,毳毛消失,糖化血红蛋白从12.4%到5.1%,空腹胰岛素从634到11.8uIu/mL。在随访的第3年,患者血糖正常、月经规律,无毳毛增多,但肺间质纤维化较前加重,增加了免疫抑制剂的剂量。

该患者没有发生低血糖,我们应用糖皮质激素冲击并逐渐减量,联合环磷酰胺抑制免疫,吡格列酮、二甲双胍降糖,达到完全缓解。血糖正常后,停用降糖药,小剂量维持,患者无复发。激素及免疫抑制剂药物的用量仍需要在更多的患者中评估。


参考文献:

1.Kawasaki F, Anno T, Takai M, et al. Saibokuto as a Possible Therapy for Type B Insulin Resistance Syndrome: The Disappearance of Anti-insulin Receptor Antibody and a Marked Amelioration of Glycemic Control by Saibokuto Treatment.Intern Med.2018,57:2359-2363.

2.Iseri K, Iyoda M, Shikida Y, et al.Rituximab for the treatment of?type?B insulin?resistance?syndrome: a case report and review of the literature. Diabet Med, 2017,34:1788-1791.

3.Yang H, Zhao J, Li Y, et al.Successful treatment of?type?B insulin?resistance?with mixed connective tissue disease by pulse glucocorticoids and cyclophosphamide. J Diabetes Investig. 2017, 8:626-628.

4.Zhang S, Wang G, Wang J. Type B insulin resistance syndrome induced by systemic lupus erythematosus and successfully treated with intravenous immunoglobulin: case report and systematic review. Clin Rheumatol 2013,32: 181–188.

5.Viswanathan L, Sirisena I. Immunosuppressive Therapy in Treatment of Refractory Hypoglycemia in?Type?B InsulinResistance: A Case Report.J Endocr Soc. 2017,1:1435-1439.

6.Kato T, Itoh M, Hanashita J, et al. Severe hypoglycaemia in a person with insulin autoimmune syndrome accompanied by insulin receptor anomaly type B. Diabet Med,2007,24: 1279-1281.