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中国LMNA-相关肌营养不良患者自然史的多中心研究

作者:范燕彬 等 日期:2020-10-09 浏览量:161

第八届北京罕见病学术大会暨2020京津冀罕见病学术大会征文(5)

1北京大学第一医院 儿科

2 北京大学第一医院 超微病理中心

3 北京大学第一医院 神经内科

4 中山大学第一医院 神经内科

5 香港大学玛丽医院 儿科

6 北京大学 生命科学学院

7 中南大学湘雅医院 神经内科

8 武汉儿童医院 神经内科

9 Neuromuscular and Neurogenetic Disorders of Childhood Section, National Institute of Neurological Disorders and Stroke/NIH, Bethesda, USA

10 北京大学医学部 基础医学院心血管研究所

范燕彬1宋丹羽1谈丹丹1张旭2 常杏芝1 王朝霞3 张成4 陈凯珊5 伍启熹6 吴丽文7

王爽1 闫辉1 葛琳1杨海坡1 毛冰8 Carsten Bonnemann9 刘静颖10

王素霞2 袁云3 吴希如1 张弘10*  熊晖1*

通讯作者 熊晖

基金项目:国家重点研发计划(2016YFC0901505);国家自然科学基金(8l571220);儿科遗传性疾病分子诊断与研究北京市重点实验室(Z141107004414036)

目的

LMNA-相关肌营养不良是一组由LMNA基因突变所致的肌营养不良,本研究的目的是进行LMNA-相关肌营养不良的自然史研究,分析基因型和表型关联。

方法

采用回顾性和前瞻性双向队列研究,收集并分析LMNA-相关肌营养不患者的临床资料;利用Sanger测序技术或二代测序技术对先证者及其父母进行遗传性肌病相关致病基因突变检测和验证,确定基因突变的类型;采用基于个人基因组测序仪扩增子深度测序的嵌合检测方法(PASM)进行嵌合体突变率检测。

结果

自2008年1月至2019年11月共临床诊断LMNA-相关肌营养不良101例,通过基因检测分析,基因确诊了84例LMNA-相关肌营养不良,包括41例LMNA-相关先天性肌营养不良(L-CMD),32例Emery-Dreifuss肌营养不良(EDMD)和11例肢带型肌营养不良1B(LGMD1B)患者。L-CMD患者表型最严重,起病早(平均0.3岁)、进展快,表现为运动发育落后伴倒退,肩腓肌无力,关节挛缩和脊柱畸形;EDMD患者起病较晚(平均2.2岁),表现为肘关节、跟腱和颈伸肌挛缩,缓慢进行性肌肉萎缩和肩腓肌无力,心脏传导异常;LGMD1B患者起病晚(平均2.6岁),表现为肢体无力,进展较慢,关节挛缩不明显。42例患者(20例L-CMD,16例EDMD和6例LGMD1B)行肌活检,多数提示肌营养不良样病理改变,其中11例L-CMD和2例EDMD患者的肌肉病理存在炎症性改变。LMNA基因突变绝大部分为显性新生突变,仅2例EDMD为同样患病的父源突变和1例LGMD1B为患病的母源突变。LMNA基因突变分析发现,本研究共发现21种未报道过的新突变,29种已知突变,突变类型包括错义突变(83.3%)、框内缺失(11.9%)、剪切突变(2.4%)和框外缺失(2.4%),其中c.745C>T和c.1357C>T为本队列的热点突变。LMNA突变位置与临床表型相关:影响laminA/C蛋白头部和Coil 2A结构域的突变主要出现在L-CMD中,而影响Coil 2B和Ig样结构域的突变主要出现在EDMD和LGMD1B中。通过PASM检测6例新生突变患者及其父母,发现4例先证者的父母一方为体细胞嵌合体。

结论

LMNA-相关肌营养不良具有临床和遗传异质性,通过对中国LMNA-相关肌营养不良大样本队列研究,发现了21种新突变和2个突变热点,扩展了该病的临床表型和基因突变谱系,揭示了临床表型严重程度与基因突变位置具有一定的相关性。