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中国LAMA2-相关肌营养不良患者自然史的多中心研究

作者:谈丹丹 等 日期:2020-10-23 浏览量:76

第八届北京罕见病学术大会暨2020京津冀罕见病学术大会征文(9)

1北京大学第一医院 儿科

2北京大学第一医院 医学统计室

3北京大学第一医院 呼吸与危重症学科

4北京大学第一医院 康复医学科

5北京大学第一医院 医学影像科

6北京大学第一医院 神经内科

7武汉儿童医院 神经内科

8南京医科大学附属儿童医院 神经内科

9无锡市儿童医院 儿科

10郑州大学第三附属医院 儿科

11苏州大学附属儿童医院 神经内科

谈丹丹1,葛琳1,范燕彬1,常杏芝1,王爽1,魏翠洁1,丁娟1,刘爱杰1,王硕1,李雪迎2,杨海坡1,高凯1,阙呈立3,黄真4,朱颖5,王朝霞6,毛冰7,金波8,华颖9,张晓莉10,张兵兵11,吴晔1,包新华1,袁云6,姜玉武1,吴希如1,熊晖1*

通信作者:熊晖

基金项目:国家重点研发计划(2016YFC0901505);国家自然科学基金(8l571220);儿科遗传性疾病分子诊断与研究北京市重点实验室(Z141107004414036)


目的:分析与总结LAMA2-相关肌营养不良(LAMA2-related muscular dystrophy, LAMA2-MD)患者的自然病程和基因型-表型相关性。

方法:选取来自全国6家三甲医院研究中心的113例基因确诊的LAMA2-MD患儿,所有患儿均转诊至北京大学第一医院儿科门诊,采用双向队列研究(回顾性研究83例和前瞻性研究89例,其中双向队列研究均参与者59例),分析患者的发病年龄和症状、生存率、运动功能变化、并发症、LAMA2基因突变与临床特征之间的关联性以及基因型-表型相关性。

结果:113例患儿中,男71例,女42例,末次随访时平均年龄7.6岁,其中先天性肌营养不良1A型(congenital muscular dystrophy type 1A, MDC1A)100例,常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良23型(autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy-23, LGMDR23)13例。MDC1A和LGMDR23的中位起病年龄分别为新生儿期和1.5岁,MDC1A的起病症状主要为严重肌无力、肌张力低下、哭声弱、喂养困难及运动发育落后,LGMDR23的起病症状主要为行走不稳、步态异常、跑跳困难和癫痫发作。MDC1A患者中能抬头、独坐和独走的的比例分别为73.0%、87.0%和16.0%,其获得的中位年龄分别为6个月、11个月和2.8岁;所有LGMDR23均能抬头、独坐和独走。MDC1A中抬头延迟、独坐延迟、独走延迟的比例分别为81.5%、55.6%和96.6%。28例 MDC1A出现运动功能倒退,中位年龄为7.0岁。MDC1A患者关节畸形多于1岁内累及膝关节,其后逐渐累及踝、肘、髋及脊柱,6-9岁关节畸形明显加重。反复呼吸道感染是MDC1A最常见的并发症,有3个高峰期,分别为0~3岁(61.1%)、6~9岁(69.6%)和12~15岁(58.3%)。LGMDR23患者更易发生癫痫或热性惊厥。MDC1A患者中喂养困难占26%,咀嚼困难占40%,慢性便秘占36%。19例MDC1A死亡,生后第1年和12~15岁为死亡高峰期,年死亡率为2.88%,常见死因为重症肺炎及喂养困难。独走能力和髋关节相对不受累是MDC1A患者存活的预测指标,运动功能倒退与关节挛缩加重同期发生,癫痫与独立行走能力相关。本研究发现了43个新LAMA2致病突变和81个已知突变,发现剪接突变与MDC1A有关,并与MDC1A的独走能力有关。错义突变,尤其是第4外显子的错义突变与LGMDR23相关,提前终止密码子和拷贝数变异的复合杂合突变与患者死亡相关。

结论:本研究总结了LAMA2-MD的自然史和基因型-表型相关性,证实癫痫、热性惊厥和错义突变等均与LGMDR23相关,提前终止密码子和拷贝数变异的复合杂合突变与患者死亡相关,LAMA2-MD患者需要多学科综合治疗。