北京大学人民医院 刘玉鹏，秦　炯

摘要

孤独症谱系障碍是一组神经发育障碍性疾病， 导致社交障碍、 交流困难及行为异常， 病因复杂， 已知多种遗传和非遗传因素可导致多种类型的孤独症表现。左旋肉碱（左卡尼汀）是一种水溶性维生素亚类， 结构类似氨基酸， 参与多种物质代谢， 主要功能是将长链脂肪酸从胞浆转移到线粒体内质网进行β-氧化代谢。肉碱缺乏症可导致孤独症谱系障碍等精神行为异常， 一些患者发生心脏、 骨骼肌、 脑、 肝脏等多器官损伤， 严重者猝死。正常情况下， 机体通过饮食摄入、 内源合成、 肾脏排泄与重吸收来保证左卡尼汀的稳态。肉碱在机体的内源性合成通过线粒体内四步酶促反应完成， 三甲基赖氨酸羟化酶是肉碱合成中的一个关键酶。三甲基赖氨酸羟化酶缺乏症是一种X连锁遗传病， 引起肉碱合成障碍， 是导致孤独症谱系障碍病因之一。早期诊断， 早期补充左卡尼汀， 是改善三甲基赖氨酸羟化酶缺乏症所致孤独症患者预后的关键。

关键词

左卡尼汀；肉碱缺乏症；孤独症谱系障碍；三甲基赖氨酸羟化酶

自然界中的肉碱（又名卡尼汀、 维生素BT）有左旋、 右旋两种形式， 只有左旋肉碱（左卡尼汀，以下简称肉碱）是人体中发挥生理作用的形式，是一种水溶性亚维生素类营养素， 化学结构为L-3-羟基-4-三甲基氨基丁酸，是一种类似氨基酸的四胺化合物 ［1］。人体所需的肉碱部分经通过饮食摄入，部分在体内合成，因此被称为条件必需营养素，存在于大多数哺乳动物的组织细胞中［2］。自1908年肉碱被发现以来，其合成及代谢途径、生理作用逐步明确，不仅作为重要的维生素参与脂肪酸代谢，还具有抗炎、抗氧化、改善胰岛素抵抗等多种作用，作为主要或辅助药物应用在很多疾病的治疗中 ［1，3］。食物中的肉碱含量差异很大， 水果、 蔬菜及谷物中的肉碱含量很低， 奶制品、 蛋类、 鸡肉及鱼肉中的含量中等， 红肉中的含量很高。人体所需肉碱部分通过内源性合成， 大部分需从食物摄取。由于个体饮食及消化吸收能力的差异， 从食物中摄取的肉碱含量也有差异， 素食者的肉碱摄入量很低，食肉者体内75%的肉碱来源于饮食［2］。机体通过饮食摄入、 内源性合成、 肾脏排泄及回吸收保证肉碱的稳态［3］。肉碱合成主要在肝及肾中进行， 通过血液运送到肌肉， 主要经肾排泄， 仅有小部分经胆汁排出体外。在儿童时期， 由于肉碱合成能力尚在发育中， 肉碱在体内的储备很低，如果食物来源的肉碱供应不足， 容易发生肉碱缺乏症。肾脏在肉碱的回吸收中起重要作用， 如果肉碱摄入充足， 则多余的肉碱以游离肉碱的形式从肾脏排泄， 如果体内肉碱储存较低， 肾脏回吸收明显增加［2-4］。人体内肉碱以游离肉碱和酰基肉碱两种形式存在， 约98%存在于心肌、 骨骼肌等肌肉组织中，2%存在于肝、 大脑、 肾及细胞外液（如血浆、 尿液）。由于细胞膜的能动转运作用， 细胞内约为细胞外浓度的50倍。肉碱在线粒体中参与脂肪酸β氧化途径的转运功能， 同时也参与过氧化物酶氧化产物的转移， 因此， 肉碱缺乏将导致脑、 心、骨骼肌等高能量需求的组织功能下降， 引发多种疾病［4-6］。

1　肉碱合成途径

人体内肉碱合成的前体是赖氨酸及蛋氨酸，分别提供碳链及4-N-甲基。肉碱合成通过四步酶学反应进行：6-N-三甲基赖氨酸（6-N-trimethyllysine， TML）在线粒体内经6-N-三甲基赖氨酸羟化酶催化下生成3-羟基-6-N-三甲基赖氨酸，后者通过3-羟基-6-N-三甲基赖氨酸醛缩酶生成4-N-三甲基氨基丁醛和甘氨酸。4-N-三甲基氨基丁醛在4-N-三甲基氨基丁醛脱氢酶的作用下脱氢， 形成4-N-三甲基氨基丁酸（γ-丁酰甜菜碱）， 最后通过γ-丁酰甜菜碱羟化酶催化下生成肉碱。肉碱合成的前3种酶（6-N-三甲基赖氨酸羟化酶、 3-羟基-6-N-三甲基赖氨酸醛缩酶、 4-N-三甲基氨基丁醛脱氢酶）在体内广泛分布， 但γ-丁酰甜菜碱羟化酶仅存在于肝脏、 肾脏及脑组织中。因此， 体内很多组织可合成γ-丁酰甜菜碱， 但肉碱只能在肝脏、肾脏及脑中合成［1］。

2　肉碱缺乏症

多种遗传和非遗传性疾病可导致肉碱和线粒体脂肪酸代谢障碍， 由于病因和受累器官不同， 临床表现不同， 常见智力运动落后、 精神行为异常、 脂肪累积性肌肉病、 脂肪肝、 心肌病、 代谢紊乱， 严重时发生瑞氏综合征， 甚至猝死［3-4，6］。原发性肉碱缺乏症病因为SLC22A5基因变异， 其编码的细胞膜有机阳离子转运体2（OCTN2）功能缺陷， 患者体内肉碱严重缺乏， 引起多系统损伤［4-6］。继发性肉碱缺乏症较原发性肉碱缺乏症远为多见。短链、 中链、 长链脂肪酸脱氢酶缺乏及多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏导致脂肪酸β-氧化障碍， 肉碱消耗增加。有机酸代谢病患者体内蓄积的大量有机酸需转化为酰基肉碱从尿排泄， 多合并严重肉碱缺乏。慢性肝病患者肉碱合成能力下降。慢性肾病、 肾小管疾病患者由于肾小管回吸收功能下降， 肉碱丢失增加。早产儿、 严重感染、 脑性瘫痪、 顽固性癫痫、 长期静脉营养或鼻饲喂养的患者肉碱摄取不足， 透析或长期服用丙戊酸、 抗生素、 糖皮质激素等药物， 导致医源性肉碱丢失或消耗增加［4-6］。三甲基赖氨酸羟化酶缺乏症导致肉碱合成障碍， 体内肉碱轻到中度缺乏［1］。

3　肉碱合成障碍与孤独症谱系障碍疾病

1908年，Garrod曾在皇家外科学院演讲中描述过肉碱合成障碍可以导致肉碱缺乏症［1］。Lombard［7］于1998年曾发现孤独症患者普遍存在肉碱缺乏。Filipek等［8］于2004年曾报道孤独症患者血液总肉碱及游离肉碱均减低。2005年Mostafa等［9］发现开罗4～12岁孤独症患者均存在肉碱及多不饱和脂肪酸缺乏。直到2011年Celestino-Soper等［10］通过对孤独症患者及其家族成员比较基因组研究发现，1例孤独症患者存在6-N-三甲基赖氨酸羟化酶缺乏，进而引出了一系列关于肉碱合成障碍与孤独症谱系障碍关系的研究。6-N-三甲基赖氨酸羟化酶位于线粒体内， 参与肉碱合成的第一步酶促反应。编码6-N-三甲基赖氨酸羟化酶的基因为TMLHE， 位于Xq28。6-N-三甲基赖氨酸羟化酶缺乏症患者除血液游离肉碱水平轻中度减低外， 还伴有TML水平增高， 3-羟基-6-N-三甲基赖氨酸及γ-丁酰甜菜碱水平减低［1，10］。

4　孤独症谱系障碍

孤独症谱系障碍是一种常见的神经发育障碍性疾病， 以社交障碍、 刻板行为及限制性或重复性兴趣、 活动为特点［11］。孤独症谱系障碍在儿童的发生率约1%， 呈逐渐增高趋势。导致孤独症谱系障碍病因复杂， 虽然大多数患儿病因不明， 考虑为遗传与环境多因素引起的疾病， 具有复杂的异质性。但是， 已明确部分患儿为遗传综合征所致， 如脆性X综合征、 Angelman综合征， 一些患儿为单基因病或染色体微缺失、微重复导致的疾病。孤独症谱系障碍是精神病学中高度遗传性疾病，在同卵双胎中的一致性比率高达80%～90%，在异卵双胎中为10%～20%， 有孤独症谱系障碍先证者的家庭下一胎为孤独症谱系障碍患者的概率为2%～18% ［11］。高分辨基因组分析技术及拷贝数变异研究提高了孤独症谱系障碍的病因诊断， 发现更多的新发拷贝数变异或点突变可导致孤独症， 已报道有数百种基因变异可导致孤独症谱系障碍， 并发现X染色体的罕见变异与孤独症谱系障碍病因学及性别比例失衡有关［11］。采用染色体微阵列技术， 发现10%的孤独症谱系障碍患者存在染色体异常。同样， 采用外显子测序技术也发现了孤独症谱系障碍患者中有意义的罕见基因变异［11-13］。生化代谢及基因研究证实，一些孤独症谱系障碍患儿病因为遗传代谢病，部分遗传代谢病患者表现为孤独症，常常合并其他神经系统疾病或多系统损害。少数的遗传代谢病患者以孤独症样表现发病，如未经治疗的苯丙酮尿症、甲基丙二酸血症、肉碱缺乏症、高同型半胱氨酸血症1型，粘多糖贮积症Ⅲ型患者发病初期临床可表现为孤独症样症状。随着疾病进展，这些遗传代谢病会出现其他的临床症状，发生严重的脑病甚至死亡。一些遗传代谢病可防可治，如能早期诊断，经过饮食、药物或造血干细胞移植等治疗，患者可望好转或康复［14］。

5　三甲基赖氨酸羟化酶缺乏症的防治

迄今研究认为，三甲基赖氨酸羟化酶缺乏症是孤独症谱系障碍的一种易感因素， 并导致神经发育障碍［1］。三甲基赖氨酸羟化酶缺乏症在欧洲男性人群的发生率高达1/350， 是男性苯丙酮尿症的20倍。但其中只有3%的男性患者出现了孤独症表现。而在孤独症谱系障碍患者中约1%存在三甲基赖氨酸羟化酶缺陷，被认为是男性较常见的遗传代谢病［1］。Ziats［13］报道了1例4岁孤独症谱系障碍患儿在生长发育过程中出现2次发育倒退， 血液肉碱谱检测发现游离肉碱明显减低， 酰基肉碱水平正常；血浆中TML水平正常， 尿中TML水平增高；血浆中γ-丁酰甜菜碱水平减低， 尿中γ-丁酰甜菜碱浓度正常；血或尿中TML/γ-丁酰甜菜碱比值明显增高。经基因检测明确患者存在TMLHE基因缺陷。给予左卡尼汀补充治疗后患者临床症状明显好转。有学者推测既往曾有孤独症谱系障碍患者合并肉碱缺乏的报道， 但并没有进行大样本研究， 原因可能为：（1）10%～20%的孤独症谱系障碍患者可能合并脑肉碱缺乏， 但血浆肉碱水平正常；（2）患者在神经系统发育的关键时期可能出现过肉碱缺乏， 但在3～10岁出现神经精神症状时血肉碱水平已恢复正常［15］。对于上述推测， 研究者建议通过改变婴儿期的营养结构， 保证肉碱摄入，阻止本病发生［13］。对存在孤独症表现的患者， 需采集详细的临床资料、 营养发育史家族史及体格检查， 尽早进行生化代谢筛查及基因分析。由于TMLHE缺乏有增加孤独症发生的风险， 有学者认为提高妊娠期母亲左卡尼汀补充剂量可保护胎儿， 以避免TMLHE基因缺陷导致的胎儿脑发育异常， 并建议孕前进行夫妻双方TMLHE基因筛查，母亲孕期及哺乳期补充左卡尼汀， 保证婴儿的神经健康发育［11，13］。

参考文献 (略)