北京大学第三医院神经内科  张逸璇 樊东升 撰稿

2021年6月21日是第21个“世界渐冻人日”。7年前风靡全球的“冰桶挑战”以及新冠疫情期间带病奋战在前线的武汉市金银潭医院院长，都将“渐冻症”这一原先鲜为人知的罕见病不断地带入广大公众的视野。1997年，"渐冻症"协会国际联盟倡议在每年的6月21日，举行认识这一疾病的相关公众活动。2000年6月21日，在丹麦召开的国际病友大会，正值北半球“夏至”——光照时间最长的日子。人们希望温暖炙热的阳光，能够融化“渐冻症”患者逐渐僵硬的身体和心灵。大会上正式确定6月21日为“世界渐冻症日”。

“渐冻症”，源于中国台湾病友协会进行科普宣教所使用的俗称，它的正式名称是肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。在法国，它被称为“Charcot病”，纪念1869年首次定义这一疾病的著名神经内科医生马丁?夏科教授；在英国则被称“运动神经元病”，强调该病归属的类别；在美国被称为“Lou Gehrig病”，纪念1930年代罹患此病的美国著名棒球运动员Lou Gehrig，6月21日正是当年他被诊断的日子。

ALS的临床诊断及治疗现状

ALS是一种进展性神经系统变性疾病。由于上、下运动神经元丢失导致球部、四肢、胸部肌肉逐渐无力和萎缩，较少累及动眼肌及括约肌。其起病隐袭，进展速度在不同患者中明显不同，最终多因呼吸衰竭死亡。2020年通过对中国医保大数据的分析显示，我国ALS的发病率为1.62/10万，患病率为2.97/10万，这一重要结果填补了长期以来我国流行病学数据缺失的空白，被评为“中国2020年度重要医学进展”之一。

ALS在临床上可分为两种类型：家族性ALS和散发型ALS。5%～10%的患者为家族性ALS，在亚洲以超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变为主，而欧洲主要为C9ORF72基因突变。其余90%为散发性ALS，家庭聚集研究的结果发现ALS和常见的神经退行性疾病之间存在重叠，提示易感基因可能会增加亲属之间神经退行性疾病的总体风险。环境因素与散发性ALS的发病受到了越来越多关注。目前研究表明，接触重金属、农药，外伤，病毒感染，过度体力劳动（尤其是职业足球运动员）、BMI过低营养不良对具有易感基因人群的发病具有促动作用。

1990年，世界神经病学联合会在西班牙El Escorial举办的研讨会，第一次制定了本病的诊断共识，其核心是将病变累及的神经系统区域分为颈、胸、腰骶、延髓区。El Escorial标准制定了4个诊断信度级别：（1）肯定的ALS（3个区域同时存在上、下运动神经元损害）；（2）很可能的ALS(两个区域存在上、下运动神经元损害，有些上运动神经元表现位于下运动神经元表现的头端）；（3）可能的ALS(—个区域存在上、下运动神经元损害或至少两区域存在上运动神经元损害）；（4）可疑的ALS(至少两个区域存在下运动神经元损害）。1998年，修订标准（或Airlie House标准）认为，在腰骶和颈椎区域至少两块肌肉以及在胸椎和延髓区域至少一块肌肉存在急、慢性失神经支配的表现，电生理检查可确定下运动神经元损害。两个区域存在下运动神经元损害表现，在一个区域存在上、下运动神经元表现或一个区域仅有上运动神经元表现时，即为临床实验室支持的“很可能的ALS”，去除了“可疑的ALS”级别。2006年，在日本淡路市召开的会议进行了进一步修订：（1）临床表现和肌电图表现在诊断下运动神经元损害方面具有同等重要的意义；（2）针电极肌电图出现慢性神经源性损害的前提下，束颤电位与纤颤电位和正锐波均为肌肉失神经性改变的表现。目前ALS的临床诊断主要仍使用1998年修改的El Escorial标准，即分3级：临床肯定的ALS、很可能的ALS、可能的ALS。2006年日本淡路标准以及2020年刚刚提出的澳大利亚黄金海岸标准更强调了电生理在诊断中的意义。

临床上，中晚期患者的临床诊断并不困难，但目前从症状发生到确定诊断的时间为13～18个月，这意味着患者早期表现很难得到识别与重视。对ALS的规范处理包括10个方面：及早、准确的诊断；对自然病程、预后充分了解及告知患者；ALS的多学科照料；神经保护性治疗；症状治疗；基因诊断及遗传咨询；有创及无创呼吸机辅助呼吸；肠内营养；患者的交流；姑息治疗及临终前关怀。治愈或阻止疾病发展目前尚不能实现，目前临床上仅能做到有限减缓病情发展或延长生命，减轻疾病带来的痛苦。自1995年FDA批准以来，具有抗谷氨酸能及抑制神经兴奋性毒性的利鲁唑是目前使用时间最长的延缓疾病进展药物，但其疗效有限，平均可延长患者约3个月存活期，9%可增加1年存活时间。依达拉奉作为一种自由基清除剂，被认为能够缓解氧化应激的影响，2017年在美国批准上市。2020年9月中国国家药品监督管理局也批准用于ALS治疗。依达拉奉主要适用于发病2年内、用力肺活量大于预测值80%的早期患者，只占患者群体的7%。而对于用力肺活量小于80%、存在夜间睡眠呼吸暂停、出现吞咽功能障碍、体重下降超过平时的10%的患者，应尽早使用无创正压通气和经皮胃造瘘，可提高患者生活质量，延缓神经元丢失，从而延长生存期。

ALS诊治新进展

ALS是一种多系统疾病，近年多项研究也发现常存在非运动性症状。运动神经元的受累通常从单个功能区域(延髓、颈椎、腰骶部和胸椎)开始，逐渐扩散到整个运动系统。非运动症状可能由运动区的病理损害播散到邻近的非运动区或由其他未知原因引起。ALS诊断模式也演变成以3个“诊断轴”为核心的多轴诊断，包括：轴Ⅰ——定义运动神经元症状变异型；轴Ⅱ——定义认知和行为功能障碍；以及轴Ⅲ——定义其他的非运动症状。

ALS的认知障碍与额颞叶痴呆的症状有许多重叠，包括淡漠、执行功能障碍和脱抑制。多达60％的ALS患者表现出某种形式的认知障碍，25%出现额叶功能障碍。约13.6%的ALS患者存在锥体外系的症状（如运动迟缓、姿势反射异常、齿轮样强直）、小脑损害表现、自主神经功能障碍（心血管反射异常、肠或膀胱功能障碍），统称为ALS叠加综合征，其中姿势反射、眼球活动异常最为常见。除此之外，超过50%的ALS患者存在神经精神障碍症状如抑郁、睡眠障碍、摄食行为改变等，这一方面由于疾病灾难性创伤导致的情绪障碍，另一方面可能与下丘脑功能与结构变化有关，未来有待更多研究阐明。

近年来的研究证实，约2/3 ALS患者存在高代谢状态，在基础研究方面显示了高脂饮食饲喂可使转基因ALS小鼠的生存期延长20%。存在糖尿病较无糖尿病的患者，起病时间延迟了4年，且不影响ALS的疾病进展和生存期。ALS中的能量代谢异常及2型糖尿病对ALS的“保护”作用机制，很可能成为ALS治疗的重要靶点。另外，针对减轻内源性内质网应激和线粒体功能障碍的苯丁酸钠和牛磺熊去氧胆酸组合治疗方案在2020年9月《新英格兰医学杂志》发表了试验结果，在24周内可延缓ALSFRS-R的下降，为ALS治疗带来了新的希望。目前针对星形胶质细胞转化治疗、反义寡核苷酸的基因治疗、免疫抑制及免疫调节治疗也是未来的重要突破口。然而需要注意的是，针对患者不同阶段出现的症状，加强个体化临床管理，及时的呼吸支持及营养管理仍是有效改善患者生存质量，减缓病程发展的基石。

小  结

每年的“世界渐冻人日”让这一群体受到越来越广泛的关注和重视。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，ALS被收录其中。作为一个短期内较难出现治愈手段的疾病，及早准确诊断并采取各种方法改善患者及家属的生存质量，延长患者的存活时间是目前现实的目标。包括神经科、呼吸科、消化科医生、康复师、理疗师、营养师、精神科医生及从事临终关怀的人员组成的多学科团队，已出现在各国的ALS专病门诊，并成功证明对提高患者的生存质量，延长存活期等方面有显著效果。而我国目前只有少数医院有类似的形式，且规模有限。但相信在越来越多的关注和政策支持下，通过临床医生与科学家们的一同努力，ALS是一项复杂的医学难题未来会有所突破。

编辑 | 孙阳鹏

责任编辑 | 任嘉霖

审核 | 韩静