第九届北京罕见病学术大会暨2021京津冀罕见病学术大会征文（35）

1中国医学科学院北京协和医院，血液内科

2中山大学孙逸仙纪念医院，消化内科

黄钰洲1，2，韩冰1

关键词 纯红细胞再生障碍；环孢素；西罗莫司；

目的

1. 探索获得性纯红细胞再生障碍（aPRCA）的临床特征、免疫抑制治疗疗效及预后转归。

2. 探索西罗莫司对难治、复发和环孢素A（CsA）不耐受的aPRCA患者的疗效、安全性和转归。

方法

回顾性分析了从2015年8月到2020年8月在北京协和医院就诊的初治aPRCA患者的临床特点、治疗、预后以及转归，评估aPRCA不同初始免疫抑制治疗的有效性和安全性，并对可能影响疗效的因素进行分析。

同时选取2017年4月至2020年8月在北京协和医院诊断的对环孢素A（CsA）和/或其他免疫抑制剂难治、复发和不耐受的aPRCA患者，根据入排标准纳入患者，前瞻性采用西罗莫司1-3mg/d治疗，并根据血药浓度调整西罗莫司剂量，每3月进行检测，至用药后12个月，评估西罗莫司的疗效和安全性。

结果

1. 回顾性分析了121例初治aPRCA，男性占52.9%（64例），中位年龄59（18-89）岁。原发性82例（67.8%），继发性39例（32.2%）中，大颗粒淋巴细胞白血病（15例，LGLL 58.5%）和胸腺瘤（8例，20.5%）比例最高。治疗前血红蛋白65.9 ± 15.3g/L，网织红细胞绝对值26.1 ± 23.4×109/L，STAT3突变阳性率14.8%（9/61）。84例（69.4%）患者采用CsA单药治疗，12例（9.9%）采用CsA联合激素治疗，25例（20.7%）因不耐受CsA（一个月内）或合并肾功能不全而采用西罗莫司作为初始治疗。在中位14（6-68）个月随访期内，121例患者初始治疗总体缓解（OR）率为81.0%，完全缓解（CR）率为68.6%，中位起效时间为3（1-12）个月，在治疗第3、6、12个月和随访终点，OR率分别为55.4%、76.9%、78.6%和46.3%，CR率分别为46.3%、65.3%、71.4%和38.0%。在中位24（6-68）个月的随访期内，初始治疗缓解的患者中有42.9%（42/98）复发。51例患者出现不良反应，以肌酐升高（58.8%）和感染（15.7%）为主。一例患者治疗过程中因肺炎去世，其他患者未发生死亡或克隆演变。多因素分析提示初始治疗方案与患者初治OR率相关（p=0.024），其他因素如患者年龄、性别、继发因素、初治血红蛋白水平、STAT3突变均与初始治疗疗效无关。CsA单药组和CsA联合激素组在16（6-68）和11.5（6-68）个月中位随访期内，初始治疗中位起效时间分别为3（1-12）和3（1-7）个月（p=0.332）；在用药第6，12个月评估疗效，CsA组OR率要显著高于CsA联合激素组（81.0% vs. 33.3%，p=0.001；85.7% vs. 22.2%，p<0.001），CR率也显著高于CsA联合激素组（71.4% vs. 33.3%，p=0.022；79.4% vs. 22.2%，p<0.001）；第12和24个月评估复发率，CsA组要显著低于CsA联合激素组（12m：15.3% vs. 83.3%，p<0.001；24m：46.0% vs. 100.0%，p=0.037）；CsA单药组中位无复发生存期要优于CsA联用激素组（32 vs. 7.5个月，p=0.003）。在年龄匹配的CsA组和西罗莫司组亚组中，在中位16（6-68）和9（6-33）个月随访期内，中位起效时间分别是3（1-12）和3（1-7）个月（p=0.332），在第3、6和12个月OR率和CR率，第12和24个月复发率均无显著性差异。CsA单药治疗组不良反应发生率为50.0%，主要的不良反应为肌酐水平升高及感染；西罗莫司组和CsA联合激素组不良反应发生率分别为24.0%和25.0%，CsA组不良反应发生率和肾功能异常发生率均与CsA联合激素组无显著性差异（p=0.130；p=0.337），但均显著高于西罗莫司组（p=0.022；p=0.036）。

2. 64例一线治疗无效、复发或不耐受的aPRCA患者纳入西罗莫司试验。男性36例（56.3%），中位年龄为64（18-85）岁，原发性aPRCA 40例（62.5%），继发性24例（37.5%）以LGLL（6例）、胸腺瘤（5例）和自身免疫病（5例）为主。西罗莫司中位剂量1（0.5-3）mg/d，中位起效时间是3（1-6）个月，在中位12（6-47）个月随访时间内，第3、6、12个月及随访期末的 OR率分别是60.9%、84.4%、73.5%和71.9%， CR率分别为50.0%、65.6%、66.0%和67.2%。随访期末，患者血红蛋白水平较基线明显提升（p<0.001），肌酐水平较前下降（p=0.041），铁蛋白水平较治疗前下降（p=0.013）。性别、年龄、有无继发因素、初始治疗疗效、治疗前血红蛋白水平及STAT3突变均与西罗莫司疗效无关。29.7%患者出现不良反应，最常见的不良反应是感染（5/19）。随访16（6-47）个月，18.6%（8/43）患者复发，无死亡和克隆演变。

结论

1. aPRCA初始治疗缓解率高，但合用激素会降低CsA疗效，且增加远期复发风险；肾功能损害和感染是最主要的不良反应。

2. 西罗莫司在一线难治、复发和不耐受的患者中有效率高，不良反应轻微；远期复发率低。