第九届北京罕见病学术大会暨2021京津冀罕见病学术大会征文（54）

1. 北京大学第一医院神经内科

2. 南昌大学附属第一医院神经内科

3.中国人民解放军总医院第六医学中心神经内科

邓健文1，周斌斌2，于佳希1，袁云1，姚生3，王朝霞1，洪道俊2

背景与目的 NOTCH2NLC基因5’非翻译区GGC重复扩增与神经元核内包涵体病（NIID）有关，但机制尚未明确。本研究旨在探索NIID的遗传和RNA毒性机制。

材料与方法 对32个NIID家系进行多项基因筛查，鉴定两个早发型NIID家系先证者及父母的NOTCH2NLC 基因GGC重复次数，对先证者及无症状携带者的临床资料、血液DNA甲基化、活检骨骼肌NOTCH2NLC的mRNA水平、皮肤组织核内毒性RNA聚集灶进行检测分析。

结果 在两个散发型 NIID 家系中，我们鉴定了两名临床和病理检查确定为无症状的父亲，二者的NOTCH2NLC基因均发生较长的GGC重复扩展，达到300次重复以上。两个先证者NOTCH2NLC基因GGC重复次数分别为172 次和148次。进一步研究显示，两位无症状父亲精子中NOTCH2NLC基因GGC重复次数分别只有 63 次和 98 次。血液DNA甲基化分析发现，无症状携带者的NOTCH2NLC基因启动子区被高甲基化修饰，导致NOTCH2NLC的mRNA水平显著降低。RNA原位杂交显示，NOTCH2NLC基因GGC 重复扩增形成 RNA 聚集灶并将 RNA 结合蛋白隔离到p62阳性的核内包涵体。

结论 我们的研究表明，NOTCH2NLC基因GGC重复扩增次数存在一个致病区间，从~41 到~300不等。无症状携带父亲NOTCH2NLC基因被甲基化修饰抑制了毒性RNA的产生，因而不发病。无症状父亲精子中 GGC 重复扩增的收缩可能是部分散发或隐性遗传NIID的遗传来源。 毒性RNA聚集灶异常结合RNA结合蛋白形成p62阳性核内包涵体可能是NIID的发病机制。

关键词 NOTCH2NLC基因 神经元核内包涵体病 甲基化 RNA毒性