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大量心包积液-主动脉周围病变-全身多系统病变一例

作者:刘逸凡等 日期:2022-11-16 浏览量:779

第十届北京罕见病学术大会暨2022京津冀罕见病学术大会征文(43)

北京协和医院

刘逸凡,惠敏,王紫倩,吴迪,刘震宇

病例摘要

患者男性,58岁,因“活动后气短半年余,下肢水肿2月”于2022年4月29日入院。2021-09患者无诱因出现活动后气短,逐渐加重至步行20米即感憋气,无发热、胸痛、咳嗽,夜间可平卧。2022-02出现足踝以下对称性可凹性水肿。既往史:2019年,诊断“脑梗死”、“高血压”、“空腹血糖受损”、“高脂血症”,无脑卒中后遗症;否认手术、介入、放疗及特殊用药史。个人史:否认吸烟史;饮酒25年,每日1斤50°白酒,戒酒3年。体格检查:体温36.2℃,脉率21次/分,呼吸频率21次/分,自然状态下指氧91-95%,右上肢血压120/70mmHg,左上肢血压108/74mmHg,双侧眼球略突出,心音低钝,余心肺听诊无殊。腹部及神经查体未及明显异常,双足及双侧足踝处轻度可凹性水肿。

诊治经过:患者入院后完善相关检查。心电图:窦性心律,心率81次/分,肢体导联低电压,前壁导联R波递增不良,无明显ST-T改变。超声心动图:中-大量心包积液,主肺动脉增宽,升主动脉及主动脉窦部增宽,主动脉瓣增厚,轻度主动脉瓣关闭不全,左心室射血分数74%。主动脉CT血管造影:主动脉近全程、双侧髂总及髂内外动脉管壁环周增厚软组织影(图1),腹腔干、肠系膜上动脉起始处受包绕、其管腔重度狭窄,腹主动脉下段、左侧髂内动脉管腔局限性扩张。结核感染特异性T细胞检测(-),梅毒螺旋体抗体(-),余感染筛查无阳性发现。肝肾功能大致正常。心肌肌钙蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶MB质量(-)。N末端B型钠尿肽434pg/ml。抗核抗体(+)1:80,余抗核抗体谱及抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplastic antibodies,ANCA)(-)。甲状腺功能正常。肺功能:第一秒最大呼气容积(forced expiratory volume in the first second,FEV1)31%,用力肺活量(forced vital capacity,FVC)37%,FEV1/FVC 67.03%,肺一氧化碳弥散量 36%。4型人免疫球蛋白(Immunoglobulin G4,IgG4)(-)。胸腹部CT:双肾周及肾窦内软组织影包绕,双侧肾盂管壁增厚,双肾盏扩张积水,双肺弥漫性间质病变(图2);双侧锁骨、胸骨、双侧部分肋骨、肱骨近段、双股骨近段多发骨质密度异常。头增强MRI:双侧顶部脑膜及双眼眶多发占位,蝶窦、双侧上颌窦及左侧额窦、鞍区前上及大脑镰多发异常信号占位,延髓与右侧椎动脉间异常强化灶。正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computerized tomography,PET-CT)(图3):双侧球后代谢增高软组织影,双侧上颌窦代谢增高影;双肺间质性改变,代谢增高;双肾实质肿胀,代谢增高;双侧颈动脉、主动脉全程及腹主动脉管壁增厚且代谢增高;全身骨骼多发代谢增高区,最大标准摄取值值(maximaum standard uptake value,SUVmax)8.2;骶前及双侧盆壁内侧代谢增高结节;心包积液;双侧胸腔积液。患者入室后呼吸困难加重,夜间不能平卧,复查超声心动图:大量心包积液,脏层心包上见絮状物沉积,心脏在心包内游离状,右室舒张期塌陷状;右侧房室沟组织增厚;升主动脉管壁增厚,升主动脉及主动脉窦部增宽;下腔静脉吸气变化率大于50%;主动脉瓣增厚,轻度主动脉瓣关闭不全,左心室射血分数72%。考虑患者存在心包填塞,遂行心包穿刺,引出黄色微浑浊液体,每日约400ml。患者呼吸困难缓解,下肢水肿迅速消散。心包积液常规:白细胞5-8个/高倍镜视野,红细胞9-14/高倍镜视野,细菌、真菌、放线菌、奴卡氏菌培养(-),抗酸染色、Xpert(-)。行眶内肿物活检,术中可见2.0×1.5cm圆形黄白色质韧肿物。术后予泼尼松60mg qd治疗,心包积液引流量逐渐减少,200ml/d-130ml/d-50ml/d,拔除引流管后呼吸困难未再发。活检病理结果:增生纤维组织中见大量泡沫样组织细胞浸润及散在多核巨细胞,另见少许小灶性分布的淋巴细胞;免疫组化:B-raf(+),Langerin(-),CD1a(-),CD68、CD123(+),AE2/AE3(-);分子病理结果检测到BRAFV600E突变;综合上述表现,符合Erdheim Chester病(Erdheim Chester Disease, ECD)。出院后患者入组临床试验接受BRAF抑制剂维莫菲尼治疗,目前治疗时间较短,尚未评估疗效。

最终诊断:Erdheim Chester病,双侧眼眶多发占位,双侧上颌窦、蝶窦及左侧上颌窦受累,双侧顶部脑膜、鞍区前上、大脑镰多发占位,双侧颈动脉、主动脉、双侧髂总、髂内外动脉管壁增厚,腹腔干、肠系膜上动脉起始处重度狭窄,腹主动脉下段、左侧髂内动脉局限性扩张,双肾周及肾窦内为软组织包块、双肾积水,双侧多发骨质异常、肺间质病变、新百记忆、双侧胸膜增厚、双侧胸腔积液


   

图1 主动脉CT血管造影:主动脉管壁环周增厚软组织影。

图2 胸部CT:双肺弥漫间质性病变。

图3 PET-CT:双侧球后、双侧上颌窦代谢增高影;双肺、双肾代谢增高;双侧颈动脉、主动脉全程及腹主动脉管壁增厚且代谢增高;全身骨骼多发代谢增高区;骶前及双侧盆壁内侧代谢增高结节。

(图略)

分析与讨论

1.诊疗思路

1.1心包积液的鉴别诊断

心包积液是临床常见的疾病表现,少量心包积液通常不引起特征性症状及体征,而大量心包积液可引起心脏舒张受限、静脉回流不畅,导致呼吸困难、外周水肿等,急性心包填塞甚至可危及生命。

本例患者以活动后气短、下肢水肿起病,影像学检查提示心包积液。心包积液的常见病因包括:急性心包炎(病毒性、细菌性、结核性或特发性)、自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、系统性硬化)、心肌梗死后或心脏医疗操作后、锐性或钝性胸部创伤、恶性肿瘤、纵隔放疗、尿毒症、黏液性水肿、主动脉夹层延伸到心包及特殊药物服用史。本例患者可基本排除导致心包积液的上述常见原因。

1.2主动脉周围病变的鉴别诊断

主动脉周围病变需考虑的鉴别诊断包括:临近组织炎症累及主动脉周围、IgG4相关疾病、肿瘤性疾病、组织细胞病(ECD)、感染性疾病(结核、细菌感染)、系统性结缔组织病(系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎)、大血管炎导致的主动脉壁增厚(多发性大动脉炎、巨细胞动脉炎)、小血管炎(肉芽肿性多血管炎)[1]。患者无其他疾病相关表现,需警惕ECD,而该疾病亦可引起心包积液,并可一元论解释患者的全身受累表现(骨、肺部、肾周、中枢神经系统及球后)。

1.3 本例患者的最终诊断

根据本例患者的临床表现、影像学检查结果和病理检查结果,ECD诊断明确。本例患者虽未以典型的骨痛起病,但存在典型的ECD全身多系统受累表现,且有中枢神经系统及心血管系统受累,BRAFV600E突变阳性,治疗方面首选BRAF抑制剂即维莫菲尼。

2. Erdheim Chester病

Erdheim Chester病(ECD)是一种多见于成年男性的(中位诊断年龄55岁,男女性别比3:1)罕见的非朗格汉斯组织细胞增多性疾病[2],以泡沫样CD68+/CD1a-组织细胞浸润为特征,80%的ECD患者中可发现MAPK通路中的基因突变(BRAFV600E、MAP2K1)。其常见临床表现包括骨受累(双下肢长骨对称性骨干和干骺端骨质硬化,亦可累及骨盆、肩胛骨、颅骨)、肾脏受累(“毛肾【hairy kidney】”、肾功能不全)、心血管系统病变(见下文)、上颌窦及腹膜后病变、肺部受累(肺间质及胸膜受累)、皮肤受累(睑黄瘤及皮肤多发丘疹)、神经系统受累(垂体功能异常、小脑占位、癫痫发作等)、尿崩症、眼部病变(眶后受累、眼球突出)以及甲状腺、乳腺、肝脾受累等。

约40%的ECD患者可有心血管系统受累[3],包括主动脉周围纤维化,心包增厚、积液,心肌受累,右心房假瘤,瓣膜病变,心律失常,部分患者可发生心力衰竭甚至死亡,占ECD患者死亡病因的31.4%。CT检查是发现ECD患者心血管病变的主要手段,40%的患者CT可见主动脉鞘(coated aorta)表现,即累及胸主动脉、腹主动脉甚至主动脉弓分叉的动脉周围纤维化。36%的患者核磁共振可见右心房假瘤,亦为ECD的典型表现;29%的患者存在心包疾病,包括心包炎、心包积液及心包填塞,甚至可致死亡;23%的患者可见冠状动脉受累,引起冠状动脉狭窄甚至心肌梗死。

3.ECD高危患者的识别及诊断

ECD的诊断非常困难,从症状出现到明确诊断常需数月甚至数年时间,因此及时准确识别ECD的高危患者对于明确诊断至关重要。ECD主要见于成年男性,为全身多系统受累性疾病,起病初期常主诉为骨痛、眼球突出、口渴、多尿等,但也可以呼吸困难起病。影像学如发现双侧对称的以四肢长骨为主的骨受累、眼眶受累、主动脉鞘、心包积液、右心房假瘤、毛肾等表现需警惕ECD可能性。该病诊断需除外肿瘤及自身免疫性疾病,PET-CT往往可发现多系统受累表现。既往研究中提出,确诊ECD需要有典型的病理表现及典型的骨受累表现[3]。在无典型骨受累的患者中(约占ECD患者的5%[4]),诊断需依靠MAPK通路中的BRAFV600E或其他基因突变。

4.ECD的治疗

通常仅有临床表现或发现中枢神经系统受累、器官功能障碍的患者需要治疗。指南建议,对于有BRAFV600E基因突变及中枢神经系统或心脏受累的患者,治疗应首选BRAF抑制剂(维莫菲尼或达拉菲尼)。对于有BRAFV600E基因突变而无器官功能障碍的患者,可权衡利弊后选择BRAF抑制剂或免疫抑制/细胞毒治疗。对于无BRAFV600E基因突变的患者,建议行基因测序筛查有无MAPK/ERK通路的其他基因突变,如存在其他基因突变,则可使用MEK抑制剂治疗(如克吡替尼)。

对于暂无条件应用靶向治疗的患者,干扰素-α治疗可有效改善ECD患者的预后。2004年,高达60%的ECD患者在确诊后的三年内死亡,而2019年,261例ECD患者的五年生存率可达79%[2]。然而,约一半的患者在使用干扰素后会出现抑郁和乏力。因此,聚乙二醇化的干扰素因副作用较小常常成为治疗的更优选择。

对于无法耐受上述治疗或疾病负荷极轻的患者,可尝试生物制剂治疗,如白介素-1受体拮抗剂阿那白滞素。激素治疗对于ECD患者有临床效果,但尚未证实可以延长ECD患者生存期[5],对于本例患者,糖皮质激素治疗对减少患者的心包积液有一定帮助。

5.总结

对于以呼吸困难起病,发现心包积液的患者,要进行全面病因筛查,充分排除常见心包积液病因后,发现其他部位多发病变时,尽量一元论解释疾病全貌。如发现有合并主动脉周围病变、对称的长骨病变、肺间质、肾周、眼部及中枢神经系统病变,尤其是多系统受累时,需警惕ECD可能。PET-CT对ECD的早期识别有较大帮助,必要时行组织活检病理诊断及基因突变筛查进一步明确诊断,尽早开始针对性治疗。如患者症状较重,甚至危及生命,但诊断尚未明确时,应予及时的对症治疗,此时糖皮质激素的使用有可能对症状有一定改善。


参考文献:

[1] Marvisi Chiara,Accorsi Buttini Eugenia,Vaglio Augusto,Aortitis and periaortitis: The puzzling spectrum of inflammatory aortic diseases.[J] .Presse Med, 2020, 49: 104018.

[2] Haroche Julien,Cohen-Aubart Fleur,Amoura Zahir,Erdheim-Chester disease.[J] .Blood, 2020, 135: 1311-1318.

[3] Haroche Julien,Amoura Zahir,Dion Elisabeth et al. Cardiovascular involvement, an overlooked feature of Erdheim-Chester disease: report of 6 new cases and a literature review.[J] .Medicine (Baltimore), 2004, 83: 371-392.

[4] Estrada-Veras Juvianee I,O'Brien Kevin J,Boyd Louisa C et al. The clinical spectrum of Erdheim-Chester disease: an observational cohort study.[J] .Blood Adv, 2017, 1: 357-366.]

[5] Arnaud Laurent,Hervier Baptiste,Néel Antoine et al. CNS involvement and treatment with interferon-α are independent prognostic factors in Erdheim-Chester disease: a multicenter survival analysis of 53 patients.[J] .Blood, 2011, 117: 2778-82.