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3例POMGNT1基因拷贝数变异患儿临床及遗传学研究

作者:张捷 等 日期:2018-01-11 浏览量:619

五届北京罕见病学术大会暨2017京津冀罕见病学术会议征文(39)

北京大学第一医院

张捷, 刘明, 张仲斌, 周玲, 姜玉武, 王静敏, 肖江喜, 吴晔*

*通讯作者 吴晔

摘要

  目的 空洞性白质脑病(cavitating leukoencephalopathy) 这一概念2005年首次提出,是指头颅MRI表现为斑片状脑白质病变伴空洞形成,临床表现为急性神经功能障碍起病,且无法被归类为任何一种神经退行性疾病的影像-临床综合征,目前已确认与多种基因突变有关。本研究收集28例头颅MRI符合空洞性白质脑病病例,并对其基因型及临床表型进行总结分析,以明确空洞性白质脑病疾病谱及基因谱,加深对该类疾病的认识。

  方法 1. 病例纳入:(1) 纳入标准:头颅MRI符合空洞性白质脑病,其头颅MRI基本特点为双侧脑室旁白质片状长T1、长T2,FLAIR高信号(其中混合低信号,提示存在空洞),急性期DWI高信号;(2)排除标准:排除氨基酸、有机酸等代谢障碍性疾病,常见脑白质营养不良及获得性白质脑病。2. 基因分析:所有病人进行全外显子组测序分析,部分患儿同时进行mtDNA测序,并对可能的致病性基因突变进行家系验证。3. 临床资料收集及随访,临床资料收集包括发病诱因、就诊时主诉、首发症状、是否合并惊厥、起病前智力运动发育情况等。随访中位时间为起病后19月(3~50月)。随访内容包括:运动功能(采用脑瘫粗大运动功能评分系统GMFCS)、认知功能筛查(采用ASQ问卷评估)。4. 头颅MRI分析:总体头颅MRI病灶范围特点,分析不同基因表型头颅MRI特点。

  结果 1. 基因型:基因确诊共22例,检出阳性率为78.57%(22/28),发现IBA57(54.55%,12/22)、NDUFS1(22.73%,5/22)、NDUFV1(9.10%,2/22)、NDUFV2(9.10%,2/22)、NDUFAF5(4.54%,1/22)共5个不同基因突变,6例患儿基因检测阴性。2. 临床特点:中位起病年龄9月(3~21月),就诊时主诉最常见为运动倒退64.29%(18/28),其次为智力运动倒退28.57%(8/28);起病前智力运动发育多正常60.71%(17/28),10例起病前智力运动发育落后病例中,4例为IBA57突变,2例为NDUFS1,NDUFV1、NDUFAF5各1例;53.57%(15/28)起病前有明确诱因,86.67%(13/15)为明确发热或感染诱因,13.33%(2/15)为明确外伤诱因;21.43%(6/28)合并惊厥,惊厥首发年龄为8-40月;神经功能倒退在2天~4月达高峰,53.57%(15/28)丧失所有大运动功能(GMFCS V级)。对所有病人进行随访,末次随访时26例患儿均存活且病情稳定,2例患儿死亡(基因型为NDUFV1、NDUFS1),终末年龄分别为1岁3月、6岁。对20例病人进行了ASQ问卷评估,85%(17/20)运动功能障碍,55%(11/20)沟通方面发育正常,35%(7/20)在解决问题和30%(6/20)个人-社会方面发育正常。3. 头颅MRI特点:(1) 病灶范围:高峰期均累及额和顶枕叶深部白质 (100%,28/28)、额和顶枕叶皮层下白质(46.43%,13/28),胼胝体 (60.71%,17/28),颞叶深部白质(35.71%,10/28),小脑白质(17.86%,5/28) ,内囊(10.71%,3/28),脑干(10.71%,3/28),丘脑(7.14%,2/28)、基底节(3.57%,1/28)。(2) 空洞病变:累及额和顶枕叶深部白质(100%, 28/28)、胼胝体(21.43%,6/28)、小脑白质(7.14%,2/28)、内囊(3.57%,1/28)、脑干(3.57%,1/28)。(3) 弥散受限病灶:累及额和顶枕叶深部白质(100.0%,28/28),胼胝体 (60.71%,17/28),颞叶深部白质(35.71%,10/28),小脑(14.29%,4/28),脑干(14.29%,4/28),内囊(10.71%,3/28),丘脑(7.14%,2/28),基底节(3.57%,1/28)。(4) 不同基因型病灶范围有所不同:IBA57突变更易累及胼胝体(66.67%,8/12),1例病人累及小脑、内囊、脑干;NDUFS1突变更易累及颞叶深部白质(80%,4/5),2例病人累及胼胝体,1例病人累及小脑;2例NDUFV1及2例NDUFV2突变病例均未累及颞叶白质,1例累及胼胝体,NDUFV1与NDUFV2病人头颅MRI表现类似;NDUFAF突变病变范围较广,累及胼胝体、脑干、内囊、基底节、丘脑。

  结论 本研究样本数量多,共发现5个基因突变型,总结了空洞性白质脑病的临床表型、MRI特点,揭示了不同基因型MRI不同特点,更加深入认识空洞性白质脑病。