第十三届北京罕见病学术大会暨2025京津冀罕见病学术大会（194）

北京医院 泌尿外科

李凌峰       侯惠民       刘明

目的：神经内分泌前列腺癌（NEPC）是去势抵抗型前列腺癌（CRPC）的一种特殊亚型，大部分由CRPC经过多线去势治疗后转分化而成。虽然NEPC发病率较低，但其恶性程度高，对多种治疗均不敏感，多数患者生存期不超过1年。因此，抑制CRPC向NEPC的谱系转化，对延长患者生存，提高治疗效果十分重要。双极雄激素疗法（BAT）是治疗CRPC的一种新兴疗法，其通过高水平雄激素与去势状态的交替循环抑制CRPC进展，并恢复部分患者对ADT治疗的敏感性。本研究探讨BAT对前列腺癌神经内分泌谱系分化的抑制作用。

方法：通过收集GEO数据库5个BAT治疗相关RNA测序数据（包括4个LNCaP细胞测序及1个临床研究患者样本），采用NEPAL算法评估神经内分泌（NE）评分。差异表达分析与Venn图筛选BAT一致调控的关键基因，重点验证EZH2的表达变化。构建体外BAT模型及AR敲低细胞株，探究EZH2调控是否依赖AR。进一步通过DNA pull-down、ChIP及挽救实验明确EZH2的调控机制及其下游靶基因对NE表型的作用。最后在小鼠NEPC模型中，验证BAT能否抑制NE分化、恢复对新型内分泌治疗（如恩杂鲁胺）的敏感性，并通过多种分子实验分析组织中EZH2及相关基因表达变化。

结果：在5个BAT相关RNA测序数据中，BAT处理后LNCaP细胞NE评分显著下降，并呈剂量依赖性；在RB1/TP53双敲LNCaP中也观察到同样现象。BAT临床研究中，BAT治疗后患者NE评分同样显著下调。我们进一步筛选差异表达基因，并与NEPC关键驱动基因取交集，确定EZH2为潜在靶点，其在多个数据集中均下调。在BAT临床样本中，EZH2在PSA50应答组中显著降低，而非应答组无明显变化。RT-qPCR以及Western blot结果验证，BAT处理可抑制AR阳性细胞系LNCAP、C4-2、22RV1中EZH2表达，而AR阴性细胞系PC-3、DU145则无抑制作用。

结论：BAT可能通过抑制EZH2阻断前列腺癌的神经内分泌分化，该作用是通过AR介导的，后续机制研究仍在进行中。