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袁云~危重症神经肌肉综合征—一种难以诊断的获得性疾病

作者:稿件来源 北京医学 2018.05 日期:2018-07-10 浏览量:123

本文刊于《北京医学》 2018.05

危重症神经肌肉综合征是一组在危重患者急性发病的肌肉无力现象,部分患者伴随肢体麻木,也被称为重症监护病房(ICU)获得性肌无力,包括3个类型,分别是危重症肌病( critical illness myopathyies,CIMs)、危重症多发性周围神经病(critical illnesspolyneuropathy,CIP)以及两者合并发生的复合危重症多发神经肌肉病(combination- critical  illness  poly-neuromyopathy,CIPNM)。其中CIMs是一种表现为四肢肌无力、萎缩和肌肉电静息的运动蛋白病,CIP是一种出现肢体远端无力和感觉障碍的运动感觉性轴索性神经病,而CIPM出现上述两者的所有临床表现,既有四肢远、近端无力萎缩,也有肢体远端感觉丧失。

能够导致危重症神经肌肉综合征的基础病包括处于危重状态的各种急性和慢性疾病,急性疾病包括脓毒症、系统性炎症反应综合征、电解质紊乱、急性呼吸窘迫综合征、吉兰巴雷综合征。慢性疾病晚期包括多器官衰竭、慢性肾功能衰竭、慢性肝脏功能异常、帕金森病、老年痴呆、糖尿病、运动神经元病等,在上呼吸机的患者出现感染是导致膈肌无力的主要问题。


1一、发病情况

因上述疾病人住ICU的患者中CIP出现率达69%-83%。在ICU进行机械通气或控制活动Sd以上有30%的患者出现躯干和四肢无力,脓毒血症伴随系统性炎症反应综合征患者出现CIP电生理改变的比例为37%、CIM为26%,这些患者中36%在进入ICU之前的原发病(运动神经元病和吉兰巴雷综合征存在肢体无力。在危重症神经肌肉综合征患者肌肉活检显示37%为CIP导致的神经源性损害,40%为CIM导致的肌病样改变,23%为两者合并存在。采用简易急性生理评分- 2(APACHEⅡ)可以发现呼吸机辅助呼吸的患者中出现CIM的比例为68%、CIP为38%,多数患者为两者合并存在。

2二、发病机制

危重症神经肌肉综合征的发生与原发病类型以及严重程度有关,后者涉及肢体活动减少、细胞因子改变、离子通道异常、能量代谢障碍等。各种因素的综合作用导致肌纤维的萎缩或凋亡,肌纤维凋亡改变在胫前肌和比目鱼肌存在差异,在同一块肌肉的不同肌纤维类型也存在差异。

1.肢体制动或活动受限:长期机械通气可以导致膈肌制动或活动受限,膈肌主动活动减少造成废用性萎缩和无力。肌纤维膜和胞浆出现神经一氧化氮合酶增加,导致CIM的肌纤维的肌球蛋白重链丢失和肌萎缩。高二氧化碳可以活化AMPKa2,诱发Fox03a的磷酸化,导致肌肉特异性环指蛋i(MuRF-I)表达和肌肉萎缩。

2.细胞因子改变:导致膜兴奋性下降和2型肌纤维萎缩有关,膜兴奋性下降和炎症、疾病严重程度、儿茶酚胺和镇静药物以及胰岛素样生长因子结合蛋白1高表达有关,但和皮质醇、神经阻滞药物或氨基糖甙类药物的使用无关。患者IL-6、8、10和趋化因子升高,其中IL-6和肌纤维兴奋性下降关系密切。IL-6和TNF-α可以导致肌纤维出现类淀粉蛋白A1表达。

3.离子通道改变:肌电图显示胫前肌的神经传导正常,单纤维出现传导减慢,部分原因和钠通道失活有关。在CIM动物模型可以发现兰尼碱受体1以及肌肉内质网钙离子ATP酶1表达下降,伴随肌浆膜二氢吡啶受体和钠通道的破坏。离子通道异常都可以直接或间接导致肌纤维或神经内钙离子的增加,导致钙蛋白酶的活化而出现细胞器的损害。

4.能量代谢异常:血糖升高和危重症神经肌肉病的发生有关,肌肉线粒体酶复合体3和4活性下降,ATP合成下降50%,辅酶oio也出现降低。也有报道提示长期机械通气导致膈肌制动或活动受限,不伴线粒体功能障碍和氧化应激改变。

3三、病理改变

1.CIM:多表现为为非特异性选择性Ⅱ型肌纤维圆状或角状萎缩(图IA,B),伴随肌球蛋白的丢失,特别是膈肌的肌纤维,伴随泛素蛋白酶活性的增加,电镜检查可见选择性粗肌丝缺失,膈肌纤维肌小节收缩蛋白表达下降及相应横桥数目的减少。其周围神经没有明显的病理改变。

2.CIP:骨骼肌出现神经源性损害,即1型和2型肌纤维均出现角状萎缩改变,伴随靶纤维形成。周围神经出现神经纤维轴索变性(图IC,D),可伴随皮肤小神经纤维丢失,出现在疾病早期,在疾病后期表现为轴索性神经病的特点,出现大神经纤维丢失,伴随有髓神经纤维的髓鞘变薄和再生现象。电镜检查可见轴索内神经丝丢失。

3.CIPNM:出现CIM和CIP的双重病理改变,骨骼肌出现广泛的肌纤维萎缩,以2型肌纤维萎缩为主,伴随靶纤维形成,其神经出现急性活动性轴索性周围神经病。

4四、临床表现

1.原发病:最常见的疾病是急性系统性炎症,包括脓毒症、系统性炎症反应综合征,其次是各种导致呼吸功能衰竭的疾病,出现急性呼吸窘迫综合征或需要机械通气,神经系统疾病主要是运动神经元病、吉兰巴雷综合征。导致危重症神经肌肉病的其他疾病还有慢性肾功能衰竭、慢性肝功能衰竭、多器官衰竭、糖尿病、白血病、脑卒中、脑变性病长期卧床的患者。这些疾病并非都在重症监护病房发生。

2.神经肌肉病:CIM主要表现为在原发病基础上出现四肢对称性近端肌无力和肌萎缩,头面部肌肉及眼外肌一般不受累,无球麻痹症状。膈肌的肌无力造成患者撤机困难。无四肢的感觉障碍,除非发生CIP或原发病存在肢体感觉障碍。

CIP的主要表现为在原发病基础上出现四肢近端和远端肢体无力和萎缩,同时存在四肢远端的感觉障碍和腱反射消失,伴随自主神经症状,出现血压的不稳、心率异常、四肢无汗、疼痛以及体位性低血压。无自主神经功能障碍导致的瞳孔改变。

CIM和CIP的发生多出现在原发病出现后的2周内,81%的CIP患者在住ICU的14 d内发生。症状可以持续非常长的时间,离开ICU后患者还可以存在心理障碍、肺功能不足、疲劳、无力、睡眠障碍和肢体疼痛症状,慢性疲劳现象持续很长时间难以缓解。

5五、辅助检查

1.常规实验室检查:一般应当注意常规的生化和血气检查,血常规检查明确是否存在感染,血清尿素、肌酐检查确定是否存在肾功能衰竭,而转氨酶、总蛋白、白蛋白检查确定是否存在慢性肝功能衰竭,血糖和糖化血红蛋白的检查,确定是否存在糖尿病。注意患者的血清电解质改变确定是否伴随低钾性瘫痪,注意血清肉碱的水平。检查血气和肌酸激酶改变,发病前一般存在血二氧化碳的增加,特别是那些存在慢性呼吸功能衰竭的患者。部分患者可以出现血清CK的增加,一般不超过2周,而后逐渐下降,严重者可以出现骨骼肌溶解而显著升高。

2.电生理检查:首先需要了解原发病是否已经存在神经和肌肉的电生理改变,比如运动神经元病,在此基础上出现了新发生的电生理改变才有意义。在ICU进行神经电生理检测存在技术难度,患者肢体常常存在水肿和低温,还有其他电器干扰以及患者不能配合检查,这些都导致神经电生理检查结果的可靠性下降。

急性的神经肌肉损害的神经电生理改变常滞后于临床表现,重点注意患者的复合肌肉动作电位(CAMP)波幅是否降低和时限延长,在肢体近端和远端所得到的CMAP波形改变类似,不同于其他肌肉病和轴索性周围神经病,具有很高的诊断特异性,常规表面电极刺激运动神经和直接刺激肌肉所获得CMAP波幅减低或消失是CIM的主要肌电图改变特点。常规表面电极刺激周围神经所致CMAP波幅减低或消失,直接刺激肌肉所致CMAP正常,其CMAP波幅之比< 0.5,是CIP的的主要肌电图改变特点38。CIP的周围神经电生理改变一般在危重症发生的2周后出现,类似长度依赖性轴索性周围神经病,伴随对称性感觉神经的动作电位波幅降低。

3.影像学检查:肌肉超声改变一般出现在疾病发生的第4天以后,75%的患者出现回声信号强度改变,肌肉平均回声梯度增加,伴随肌束震颤增加,随时间延长更为明显。骨骼肌的横截面积出现下降。也有研究认为超声检查对诊断CIM没有价值。

6六、诊断与鉴别诊断

危重症神经肌肉病的诊断为排除性诊断。首先需要排除导致通气功能衰竭的原发肺病、心血管病、内分泌疾病和神经系统疾病,后者包括导致肢体功能障碍或昏迷的脑病、运动神经元病或吉兰巴雷综合征、重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、肉毒中毒和神经阻滞药物、糖原累积病2型、炎性肌肉病和肌原纤维疾病的个别亚型。有些患者长期卧床或发生呼吸功能衰竭,在使用呼吸机辅助呼吸中出现脱机困难。应当注意患者出现感染后疲劳现象,不属于危重症神经肌肉病的范畴。在诊断中无需考虑与疾病发生无关的糖皮质激素以及神经阻滞药物使用情况,皮质醇激素肌病和短暂使用神经阻滞药物导致肢体无力另当别论。

危重症神经肌肉病的一般发展规律是先出现四肢无力或无力加重,呼吸机撤机困难,而后出现电生理改变,最后是神经和肌肉的形态学改变。在评估中需要考虑24 h内的实验室检查结果以及急性生理学和慢性健康评价一2的评分结果,评分≥15发展为CIP的风险很大。只有出现了危重症神经肌肉病的电生理改变并不能被原发病所解释时,才可以考虑CIM或CIP。

如果患者出现肢体无力和肌肉萎缩,神经传导测试发现CAMP波幅降低和时限延长,伴或不伴纤颤电位,直接刺激肌肉肌膜的兴奋性减低,肌肉病理示选择性Ⅱ型纤维萎缩、粗肌丝缺失,提示存在CIM。如果患者出现肢体无力和感觉障碍,常规表面电极刺激神经与肌肉形成CMAP波幅比<0.5,肌肉活检出现神经源性肌萎缩或腓肠神经活检提示新发生的轴索性神经病,提示存在CIP。CIP患者随病程延长出现轴索性感觉运动神经病的电生理改变。如果电生理检查出现上述二者的改变,应当考虑CIPNM。

7七、治疗及预后

及时去除可控危险因素是预防危重症神经肌肉病发生发展的最有效措施。早期的康复治疗是主要治疗手段,可以减少在ICU的住院时间。采取神经肌肉电刺激治疗可以改善患者的症状。发生体位性低血压可以采取屈昔多巴治疗。盐酸氯卡色林兴奋脊髓前角细胞的药物在动物有效果,但缺乏人体研

究。丙种球蛋白的治疗效果存在争议,因为还没有证据提示危重症神经肌肉病是免疫异常导致。早期改善能量代谢和加强营养并不能阻止该病的发生和发展,在慢性患者需要补充肉碱。

主要影响恢复的危险因素取决于危重症疾病的种类和严重程度,原发病无法恢复,伴随出现的CIM或CIP难以恢复,在治疗原发病过程中使用血管收缩药物、糖皮质激素和神经阻滞药物影响疾病预后。不存在神经系统原发病的患者经过康复治疗后大约在原发病发病后8ld可以恢复行走。出院时20%的患者存在肢体无力和感觉障碍。90%电生理检查确定的CIM可以在6个月内恢复,88%的患者能够在12个月内完全恢复。而CIP或CIPNM恢复差,1年后还有80%患者存在周围神经病改变,功能障碍率在14.2%-66.7%,一般在6-12个月恢复的比较快,在12-24个月有23%完全恢复。所致残障常持续数年且致死率亦较CIM增加。

综上所述,危重症神经肌肉病的发生和多种因素有关,进行临床评估、肌电图检查以及在合适的临床情况下进行神经肌肉活检,将有助于其诊断。其治疗首先是处理诱发这些问题的危险因素和早期康复。早期识别和早期预防依然是最重要的治疗方法。尽管CIM或CIP不导致患者在ICU的死亡率增加,但延长呼吸机使用时间以及ICU滞留时间,增加患者总的住院死亡率。

作者单位:100034北京大学第一医院神经内科

通信作者:袁云,Email:yuanyun2002@126.com

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