第六届北京罕见病学术大会暨2018京津冀罕见病学术大会征文（28）

王绿娅

  首都医科大学附属北京安贞医院 动脉硬化研究室

 新近认为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平升高是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的病因。家族性高胆固醇血症（FH）是单基因遗传病，表现为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）大幅增高、早发全身动脉粥样硬化，纯合患者发病率为十六万至一百万分之一为罕见病，FH纯合型（HoFH）正是LDL-c水平升高导致ASCVD的典型范例，LDL-c高于正常人6-8倍，全身皮肤肌腱黄色瘤，甚至于青少年时期死于冠心病心梗[1-3]。

 FH是宝贵的遗传资源，但他们是先天基因突变的产物，是最强大最可靠的基因实验数据，其病理基础是脂代谢通路中关键受体、蛋白或酶基因突变，而这些基因恰恰说明这是降脂治疗需要干预靶点。近年来，随着测序技术迅猛发展，采用全基因组关联分析（GWAS）全外显子测序等新技术的应用，极大推动了遗传代谢病研究进展，努力解码病人与生俱来的基因奥秘，已从FH病例或家系中发现脂代谢的关键靶点，进而开发为治疗药物，为ASCVD的防治提供了有效手段。

 1985年采用家系连锁分析发现FH致病基因是LDL受体（LDLR），LDLR是细胞胆固醇代谢的重要通路，而抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶活性可反馈性诱导LDLR大量表达，廓清血中胆固醇。此后，他汀类药物问世已成为预防ASCVD的一线药物。FH的另一个致病基因是apoB100，其为LDLR配体可介导LDL与LDLR结合调节血浆LDL-c清除，降解apoB可降低肝细胞合成apoB-100进而减少血中LDL-c水平[4]。随后apoB抑制剂单链反义寡核苷酸——米泊美生（mipomersen）于2013年经美国FDA批准上市，可用于HoFH降脂治疗[5-7]。2003年采用全基因组关联分析（GWAS）发现了致病基因前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9），该表达产物能够水解LDLR蛋白，当功能获得型突变时水解能力增强，以致LDL清除受阻。2015年新型的有效的降低LDL－C的药物PCSK9单克隆抗体在美国和欧盟批准上市，并通过一系列临床试验证实该药在他汀基础上进一步降低LDLc水平，降低ASCVD事件，并逆转冠状动脉内斑块；可使HoFH的LDLc水平降低31%；且安全性良好。

  综上所述，随着罕见病FH发病机制的不断揭示，进一步推动降脂新药的研发，尤其是他汀类药物及PCSK9抑制剂研发，为ASCVD的预防治疗严带来新的希望。我们认为，罕见病对于家庭和社会是不幸的，但他们包含的遗传信息无比珍贵，已经开发出惠及大众的新型药物。因此，这些患者的生命无论长短，均闪耀永恒的光芒，应受到社会的保护和尊重。

感谢：国家自然科学基金项目（编号：81471098、81670811）资助。