第七届北京罕见病学术大会暨2019京津冀罕见病学术大会征文（59）

中国人民解放军总医院

郭淑芳

[摘要]孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders，ASD）是一组以社交障碍、语言交流障碍、兴趣或活动范围狭窄以及重复刻板行为为主要特征的神经发育性障碍，在儿童期高发，男女患病率之比约4/1 ，其具体发病机制尚未完全明确，已公认它是由遗传、环境和表观遗传学等几个方面共同作用。

1.遗传因素：从染色体和基因、孕期情况、家庭环境等方面讨论ASD相关的发病因素。指出1X染色体、结节性硬化症、离子依赖的分泌激活蛋白2、GRIK2基因、SLC25A12基因和母亲自身抗体等与孤独症相关联；PI3K/Akt信号通路与自闭症认知功能障碍；神经元、突触的异常和甲基化水平的升高。

2.环境因素：孕期情况及家庭环境方面，如围生期因素、男童、早产、不良分娩史、先天畸形、胎儿臀位、低出生体重儿等；多胎妊娠及先兆子痫及工受孕等。

3.遗传学因素：如Mecp2和额皮质、蛋白激酶c-B和颞叶、后叶催产素和超甲基化、Bcl-2和凋亡、维A酸相关的孤儿受体-a和氧化应激、B-链蛋白、雌二醇和锂、SHANK3和轴突蛋白——神经配蛋白通路、IGF-2和小脑、神经营养因子如BDNF等因素，均可以造成ASD的发生；母亲低甲基化、父亲高龄、营养因素、毒物、其他类似ASD的疾病：如天使综合征、Prader-Willi综合征、脆性-X综合征和Rett综合征等。

机制研究表明，mTOR信号通路障碍是导致ASD发病的共同点。去抑制mTOR信号如何引起ASD相关表型是问题的关键。

1. mTOR信号通路的组分广泛在神经系统中表达，在大脑发育和成熟的过程中，这一信号通路可调控多种细胞。TSC/mTOR信号通路参与调节细胞增殖、突触、树突和轴突的生长，mTOR信号通路的改变可导致大脑信号连接障碍，这在自闭症的发病机制起重要影响。

2.去抑制mTOR信号通路可改变突触的功能：一是mTOR信号可上调合成许多蛋白质，也可下调其它物质的合成，包括Kv1.1；二是mTOR信号还可以通过调节蛋白质降解来调节蛋白质的含量（通过自噬）和基因表达的转录水平， Kv1.1下调mTOR依赖途径可以增加神经元的兴奋性，造成学习和记忆功能障碍。ASD涉及认知、语言、情感以及运动的额叶、颞叶、杏仁核，以及小脑区域结构已被证明与ASD的核心症状有所关联，这些早期发育的结构异常可能证实是ASD功能障碍的结构基础。

故本文从ASD的发病机制着手，不断完善对本疾病的多种因素和综合机制的认识，以便建立新颖有效的治疗策略，降低全球范围内ASD患儿的发病率和致残率。

[关键词】孤独症；儿童；发病机制；遗传因素，环境，表观遗传学