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全外显子测序验证KIF5A基因对运动神经元的影响:从外周到中枢

作者:何及 等 日期:2019-08-26 浏览量:58

第七届北京罕见病学术大会暨2019京津冀罕见病学术大会征文(86)

北京大学第三医院

何及,何婧,刘小璇,樊东升

目的:运动蛋白重链亚型5A(KIF5A)基因是遗传性痉挛性截瘫(HSP)和Charcot-Marie-Touth(CMT)2型(CMT2)的致病基因。目前已有功能丧失(LOF)的KIF5A突变与肌萎缩侧索硬化(ALS)相关,并且很可能与表型突变分布相关,这表明与KIF5A突变相关的表型扩展到运动神经元疾病。然而,不同的基因检测方法和单中心研究群体限制了对这些先前研究的解释。在本研究中,我们旨在确认KIF5A基因参与CMT2和ALS,确定中国CMT2和ALS患者的KIF5A突变频率,并验证表型突变分布关系。


方法:我们的研究招募了154名CMT2患者,581名散发性ALS患者和554名对照组。我们使用全外显子测序(WES)来分析KIF5A基因和其他CMT或ALS致病基因。


结果:我们的研究中发现了9个KIF5A突变(8个新突变)。在CMT2患者中,我们发现了三个KIF5A运动域的杂合子错义突变(两个复合杂合子突变)。在散发性ALS患者中,我们发现一个在货物结合域纯合缺失,一个在茎域剪接位点突变和四个在运动和茎域的错义突变(图一)。


结论:在我们的研究中,1.95%(3/154)的中国CMT2患者中存在KIF5A突变,0.34%(2/581)的中国SALS患者中发现KIF5ALOF突变。SALS患者的突变并非特异性定位于C端货物结合域,运动神经元对KIF5A突变更敏感,为未来的治疗建立了一定理论基础。