第七届北京罕见病学术大会暨2019京津冀罕见病学术大会征文（87）

                     天津市儿童医院

                         血液科   王欣

摘要：　目的　探讨戈谢病的临床表现、致病基因突变及治疗效果。

方法　分析4例戈谢病患儿的临床资料，采用PCR-直接测序方法检测的患儿外周血白细胞β-葡糖苷酶GBA基因结果，以及分析酶替代治疗的效果。

结果  4例病例均以脾肿大伴血小板减少起病，无神经系统症状，白细胞β-葡糖苷酶活性显著降低，符合戈谢病Ⅰ型。两例患儿为纯和突变（c.1448T>C及c.475C>T），两例患儿为复合杂合突变（c.475C>T和c.680A>G、c.1342G>C和c.1448T>C）。其中3例患儿应用酶替代治疗，2例曾行脾全部或部分切除，应用伊米苷酶治疗1年，3例患儿骨损害无进行性加重，血小板正常。

结论　提高戈谢病的认识和诊断水平，做到早期诊断，早期治疗可以取得较满意的疗效。

关键词：　戈谢病；β-葡萄糖脑苷脂酶；GBA基因

戈谢病（gaucher’s disease，GD）是溶酶体贮积（lysosomal storagedisorder，LSD）中最常见的一种，为常染色体隐性遗传病。该病临床症状广泛，常见症状为不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统病变等[1]。戈谢病系因体内编码β-葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebm sidase，GBA)基因存在缺陷所致，此酶的缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂大量沉积于肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核一巨噬细胞系统内，干扰正常细胞凋亡而致病；极少数是由于鞘脂活化蛋白c缺乏．不能正常激活GBA而使其发挥作用[2]。现将我院的戈谢病患儿4例临床特点、基因检测结果及治疗情况进行总结。

1.临床资料

患儿一，女，14岁，2009年主因“发现脾脏增大”入院。查体：腹部膨隆，肝肋下3cm，脾甲乙线11cm，甲丙线13.5cm，丁戊线+3cm，质硬、边钝。血常规：血红蛋白86g/L，白细胞3.03×109/L，血小板62×109/L。骨穿可见戈谢细胞，外周血白细胞β-葡糖苷酶0.4  nmol/ h/mgPr，GBA检测到c.475C>T(p.R159W)和c.680A>G(p.N227S)杂合突变。脑电图清醒闭眼时及思睡期可见广泛性12Hz中低波幅快波混合4Hz不规则棘慢波、慢波爆发或阵发；睡眠期偶见广泛性中低波幅棘慢波、慢波爆发。患儿自2014年间断应用酶替代疗法，曾行脾切除术，自2017年开始伊米苷酶10u/kg/月输注。

患儿二，女，5岁，2015年主因“血小板减少9月，发现贫血、肝脾肿大8天”入院。查体：腹胀，可见腹壁静脉，肝肋下3cm，脾肋下5cm，质中边钝。血常规：血红蛋白97g/L，白细胞6.71×109/L，血小板75×109/L。骨穿可见戈谢细胞，外周血白细胞β-葡糖苷酶1.4 nmol/ h/mgPr，GBA外显子10内检测到c.1448T>C (p.L483P)纯和致病突变。脑电图睡眠期右侧后颞导联中低波幅尖慢波散发或连续出现。自2016年开始酶替代治疗75u/kg/月。

患儿三，男，7岁，于2013年主因“发现腹部肿物”入院。查体：腹彭隆，肝肋下4cm，质软边锐，脾甲乙线11cm，甲丙线10cm，丁戊线-1cm，质硬边钝。血常规：血红蛋白105g/L，白细胞7.14×109/L，血小板102×109/L。骨穿可见戈谢细胞，外周血白细胞β-葡糖苷酶1.5nmol/h/mgPr，GBA基因检测到c.475C>T(p.R159W)纯和致病突变。曾行脾脏部分切除术，自2017年开始酶替代治疗30u/kg/月。

患儿四，女，1岁，于2018年主因“发现肝脾增大2月余”入院。查体：肝肋下5cm，脾肋下6cm，质中边钝。血常规：血红蛋白119g/L，白细胞7.37×109/L，血小板98×109/L。骨穿可见戈谢细胞，外周血白细胞β-葡糖苷酶0.9nmol/mg.h，GBA基因检测到c.1342G>C(p.Asp448His)和c.1448T>C(p.Leu483Pro)杂合突变。睡眠期间两侧额、中央导联偶见低幅棘慢波簇发。自2019年开始伊米苷酶替代治疗100u/kg/月。

2.讨论

戈谢病1882年由法国人Philippe Gaucher首次报道，在世界各地均有发病，不同种族间发病率有很大差异。据估计[3]，全球GD发病率为1／4万～1／5万；某些群体如北欧犹太人中发病率很高，达1/800~ 1/450。我国在1948年首次报道以来，各地均有报告，国内属罕见病，目前国内发病率缺少准确统计学分析，估计约1／200 000～1／500000。尤其河北、山东、河南等地病例报告较多。

根据有无神经系统症状，临床分为3型：GD1（慢性型）最为常见，约占95％，GD2（急性神经型）仅占1％，GD3（亚急性神经型）占2％～3％。Ⅰ型患儿具有典型的戈谢病临床表现，如脾肿大、肝肿大、骨骼影像学异常、血小板减少、贫血、生长发育落后、骨痛等，但无中枢神经系统损害表现。Ⅱ型又称急性神经型，多在1岁以内发病，病情进展迅速，主要表现为癫痫发作、角弓反张等，大多死于2岁前。Ⅲ型又称亚急性神经型，起病较Ⅱ型缓慢，早期表现与Ⅰ型类似，除内脏受累外，逐渐出现神经系统表现，病情进展缓慢[4]。欧美主要以Ⅰ型患者多见，占95%，亚洲人群如日本、韩国及大陆地区以神经病变型多见，约占患者的1/3。

GD1患儿中，贫血以及严重的肝脾肿大更多见于年幼患儿，骨骼损害更多见于年长儿。GD2、GD3患儿临床主要表现为水平凝视麻痹以及眼球运动障碍，双侧固定性斜视，GD2多在1岁以内发病，发病越早病情进展越快，往往死于2岁前。GD3起病较GD2缓慢，除内脏受累外，可伴轻、中度神经系统表现。

GBA基因位于人类染色体1 q 21，cDNA全长2564个碱基，包含12个外显子，其中外显子1为非编码外显子，GBA基因下游16 kb处有一个与其高度同源的假基因序列。目前国际上已报道的GBA突变有近400种，突变类型包括错义突变、无义突变、缺失或插入突变、剪切位点突变或真假基因重组等，其中绝大多数为错义突变，占76.8%，基因突变主要导致葡糖脑苷酯酶水解功能或稳定性下降。不同的突变对酶活性的影响不同。

GD的治疗主要有酶替代治疗、底物减少治疗、造血干细胞移植、非特异性治疗、基因治疗和分子伴侣疗法。酶替代治疗作为GD的一线治疗药物已有20余年，可纠正贫血、血小板减少，使肝脾体积回缩，体格发育，骨痛缓解，从而提高其生存质量[5]。伊米苷酶（Imiglucerase） 是利用重组DNA技术结合中国仓鼠卵巢细胞培养技术获得，适用于确诊为GD1的患者，于1995年投入使用。酶替代治疗的主要缺点是需经静脉给药，无法通过血脑屏障以及淋巴结，对神经相关的症状无法缓解，只适用于GD1，对GD2和GD3则无效，且花费较高，每年数十万元，并需终生使用，但其仍是目前最有效且选择最为广泛的治疗方法[6、7]。底物减少治疗能够部分的抑制葡糖神经酰胺合成酶的活性，限制葡糖神经酰胺的合成，从而平衡葡糖神经酰胺的生成与代谢。这种治疗方法适合有残存酶活性的患者。与酶替代治疗相比，底物减少治疗为口服制剂，应用相对方便，减少了治疗所需时间，在治疗的同时，患者可以正常的生活、工作。但底物减少治疗用于神经型GD仍有待于进一步研究，目前仅为成人用药[8]。HSCT治疗能够一次性纠正酶缺陷，填补酶替代治疗的局限性，能够使进展期Ⅱ和Ⅲ型神经变化达到完全稳定，葡萄糖脑苷脂的清除率明显提高，完全纠正内脏和骨骼缺陷。但因HSCT治疗风险大，且随着葡糖脑苷脂酶应用于临床出现ERT，故目前HSCT受到限制。非特异性对症治疗包括输血、骨科处理及脾切除[9]，旨在提高患者的生存质量。其中脾切除术，特别是保留副脾治疗戈谢病是安全和有效的，对于没有条件进行ERT的患儿，脾切除术不失为一种有效的戈谢病治疗手段和改善患儿生存质量的方法[10]。基因治疗及分子伴侣疗法尚未应用于临床。

此4例患儿均以脾肿大及血小板减少起病，骨髓形态可见戈谢细胞，通过基因检测可以诊断为GDⅠ型。经过酶替代治疗1年后三名患儿骨损害得到了控制，血小板正常，脾脏回缩。病例一、二患儿生长发育基本适龄，病例三患儿因为酶替代治疗应用较晚，身高落后于同龄患儿。