七届北京罕见病学术大会暨2019京津冀罕见病学术大会征文（99）

北京大学第三医院

罗晓晨  樊东升

目的：探讨两例伴有上运动神经元体征的Ⅲ型脊髓性肌萎缩症患者的临床特点。

方法：病例一：男性，20岁，12岁时起右下肢无力，偶有跑步时跌倒，上楼费力。2年后左下肢出现类似症状。逐渐行走费力、无法跑跳。渐渐双上肢肌力略差，但不影响书写、持物等。家族史：家族中无类似疾病史，父母非近亲结婚。病例二：男性，13岁，13岁起自觉无明显诱因双下肢无力，近端为著，严重时蹲下不能站起，需扶助方可起立，平地行走尚可。无明显麻木及疼痛。既往史:患者姐姐4岁始有类似症状，症状较患者严重。患者自诉自幼体育活动尚可。父母非近亲结婚。

结果：病例一：SMA基因示SMN1外显子7和8纯合缺失，SMN2外显子8的拷贝数>1。先证者除双下肢近端及双上肢远端无力、萎缩外，伴有锥体束受损的上运动神经元体征（双Babinski征阳性，双Chaddock征阳性）。

病例二：SMA基因示SMN1外显子7和8纯合缺失（0/2），SMN2外显子7和8重复变异（3/2）；病例二父亲SMA基因示SMN1外显子7和8杂合缺失（1/2），SMN2外显子7和8重复变异（3/2）。先证者除四肢近端无力外，伴有锥体束受损的上运动神经元体征（双上肢腱反射（+++），双胸肌反射阳性，右侧Rossolimo征阳性，双踝阵挛阳性）。

结论：经典脊髓性肌萎缩症是下运动神经元变性疾病，还存在着上运动神经元损害的类型。

讨论：本报道的两例病例起病年龄相仿（12、13岁），双下肢近端起病，逐渐进展，不伴有感觉及自主神经异常。两例病例均有上运动神经元体征，病例二尤为显著。筛查SMA基因，均SMN1外显子7和8纯合缺失（0/2），SMN2外显子8的拷贝数>1（病例一），SMN2外显子7和8重复变异（3/2）（病例二）。运动神经元存活基因(survival motor neuron gene，SMN)，它位于5q13 ，具有2个高度同源的拷贝：端粒侧的SMNl和着丝粒侧的SMN2。SMN2第七号外显子上C→T导致剪接时七号外显子跳跃，编码的蛋白易于分解，仅能编码10-20%全长蛋白，不能弥补SMN1的缺失。SMNl基因是SMA的致病基冈，SMN2是修饰基因，其拷贝数的增加能减轻疾病表型。SMN1相关的SMA患者，其中95%SMN1基因纯合缺失，5%为SMN1复合杂合突变。所以基因诊断适合中国SMA患者，如有缺失即可确诊。本报道的两例患者均为SMN1纯合缺失，病例二的父亲为SMN1缺失携带者，故考虑患者的SMN1的两个缺失基因分别来自于父母。以上两病例诊断为Ⅲ型脊髓性肌萎缩征。但是SMA是脊髓前角变性导致的下运动神经元疾病，本报道的病例均有上运动神经元体征，病例二为著，机制尚难明确。

病例二的患者一年的时间身高增长13cm（2017-10 167cm，2018-2 172cm，2018-10 180cm），发病时间2018年7-8月，即身高增长高峰期，发病机制是否类似于平山病。平山病是一类具有自限性的青少年时期起病的上肢远端肌萎缩性疾病，是日本学者平山惠造于1959年首先报道并以其名字命名。好发于15-17岁，生长高峰开始后2-3年发病。临床表现为好发于右侧的手及前臂无力，逐渐出现手部鱼际肌和骨间肌萎缩，以小鱼际肌为著。随疾病进展，患者可出现患侧前臂肌肉不同程度萎缩，以尺侧和伸肌群为重，伸指震颤，而肱桡肌保留，严重时可出现典型的“斜坡样改变”。机制多数倾向于脊髓动力学说，即屈颈时硬膜囊后壁拉紧前移从后方推压低位颈髓，致脊髓前方受压造成血液循环障碍，最终使对缺血缺氧最敏感的脊髓前角发生变性，从而引起上肢肌肉神经源性损害。本报道的病例二身高增长高峰期起病，脊椎增长速度明显大于脊髓，牵拉硬脊膜除了会造成脊髓前角缺血缺氧变性后，是否可能也会选择性引起皮质脊髓束受损还有待于观察研究。但不支持点，平山病多于生长高峰期后数年起病，该病例二起病于生长高峰期。