第十三届北京罕见病学术大会暨2025京津冀罕见病学术大会（196）

首都医科大学附属首都儿童医学中心

王琳

目的：智力障碍（Intellectual disability， ID），又称发育迟缓（Global Developmental delay，DD），是以智力功能和社会适应行为能力缺陷为主要特征的一类疾病。目前研究显示智力障碍与遗传因素高度相关。PRR12基因定位于19q13.33，它在多物种中保守，并可以编码一种富含脯氨酸而功能未知的蛋白质。PRR12基因突变可以导致以发育迟缓和眼睛异常为主要表现的疾病。本研究构建了患儿来源的iPSCs细胞系以及基因敲除小鼠，探究PRR12在神经发生中的作用以及PRR12基因突变导致儿童智力发育迟缓的机制。

方法 采集PRR12基因突变患者与健康对照的外周血，提取单核细胞构建iPSCs细胞系，将iPSCs定向分化至兴奋性神经元细胞，使用免疫荧光染色、免疫蛋白印迹、实时荧光定量聚合酶链式反应等方法分析PRR12基因突变对不同阶段神经细胞增殖、分化能力以及神经元形态等方面的影响。构建PRR12基因敲除小鼠模型，行为学试验免疫蛋白印迹等研究方法分析了PRR12杂合突变对小鼠学习记忆能力的影响。通过转录组学测序检测差异表达基因及富集通路，寻找PRR12的下游靶基因，并使用分子生物学试验方法进行验证。

结果：1. 在神经前体细胞阶段时，病例组神经前体细胞分化至神经元的能力较对照组减弱（P<0.05），但两组细胞的增殖能力无明显统计学差异。在神经元阶段，病例组神经元的树突长度，树突分支数以及神经元复杂程度均较对照组显著下降（P<0.05）。

2. 在动物试验中，Barnes 迷宫实验结果显示 Prr12 ^+/-小鼠在目标象限探索的时间占比低于 WT 小鼠，且逃出时间高于WT小鼠（P<0.05），水迷宫实验结果显示 Prr12 ^+/-小鼠在目标象限探索的时间占比低于 WT 小鼠，且逃出时间高于WT小鼠（P<0.05），提示小鼠学习和记忆能力受损。

3. 来自患者 iPSCs 定向分化的神经前体细胞的转录组数据显示，突触核蛋白γ是PRR12的下游靶基因。在患者中突触核蛋白γ的蛋白表达水平显著升高。

结论：PRR12通过上调下游突触核蛋白γ的表达，影响神经前体细胞的分化能力以及神经元形态，从而导致智力发育迟缓