专家的话：王静敏 医生

缘起

初次接触遗传性脑白质病，始于姜玉武与吴晔教授2005年从美国约翰?霍普金斯大学回国后的研究——那时主要对以抽搐发作为主要特征的遗传性脑灰质病的关注较多，而对以运动发育落后为主要表现的遗传性脑白质病（比如佩梅病）的认识才刚刚开始。从那时起，我开始了解佩梅病的临床特征，收集病例，并开展遗传学诊断方面的探索。

攻克难关

佩梅病是一种由于PLP1 突变引起的、以脑白质髓鞘形成低下为特征的X连锁隐性遗传病。PLP1 突变类型包括重复突变、点突变与缺失突变，分别约占佩梅病患者的50%-70%、20%-25%与2%。据此，针对临床诊断为佩梅病患者的遗传学检测策略为：首先进行PLP1 重复/缺失突变检测。若结果为阴性，再进行 PLP1 基因序列检测，检测方法包括一代或二代测序。PLP1 重复突变的检测经历了艰难的路程。当时，常用的定量PCR方法存在实验步骤复杂，实验结果分析欠准确等问题。我们团队也进行了尝试，但是实验结果并不顺利。直到2003年，一种名为“多重连接探针扩增方法（multiplex ligation-dependent probe amplification， MLPA）”的新技术出现了，它可以快速高效检测小片段重复缺失，因此成为检测PLP1重复/缺失突变的优选方法。但当时国内尚没有开展这项检测。2006年，在北京举行的“华人医学遗传会”上，我们结识了香港卫生署的唐鸣科先生。在他的帮助下，应用MLPA对7例患者家系的标本进行了检测，结果明确了5例患者为PLP1 重复突变致病，这让我们对佩梅病临床诊断的准确性有了信心。之后，我们购买了MLPA试剂盒，成功构建了MLPA检测PLP1 重复突变的遗传学诊断流程，越来越多的病例得以确诊——截止目前，我们已完成遗传学确诊佩梅病202例，建设成为了国内单中心最大样本量的佩梅病研究中心。

上医治未病

针对佩梅病患者家庭的女性成员进行携带者筛查，对于预防疾病有重要作用。佩梅病的遗传方式为X连锁隐性遗传——男性患病，女性携带，极少数女性携带者可有疾病表现，但症状相对较轻。

记得，我们团队诊断的第二例佩梅病患儿，家住河北省的一个小山村。姜玉武教授亲自开自家车，带着吴晔教授和我前往患儿家中，为家庭成员进行携带者筛查——从采集的十余份血标本中，筛查出三位女性携带者，为这个家庭的再生育提供了帮助。正如开篇案例所述，身为携带者的母亲也进行了两次产前诊断，尽管结果不如人意，但佩梅病家系中女性携带者的检出，对阻断佩梅病的遗传起着关键作用。

良药寄希望

近十余年来，随着科技的进步以及宣教力度的加大，佩梅病的临床与遗传学规范化诊断日益成熟。现在，找到佩梅病的有效治疗方法成为了广大患者的迫切需求。有效治疗药物的筛选基础有赖于致病机制的阐明。国内外对PLP１ 突变的致病机制进行了大量的研究。在2010-2017年间，我们团队联合复旦大学张锋与张玲教授对PLP１ 重复突变进行了基因型与表型分析，深入探讨了致病机制，取得了较好的结果并应用于临床分型。自2017年至今，我们团队与北京大学陈良怡教授团队合作阐明了数个不同临床表型的PLP１点突变的“细胞表型”，探讨了胆固醇与姜黄素在挽救“严重细胞表型”中的作用，为进一步筛选可能有效的治疗药物提供了实验依据。

医患同心

佩梅病患者的信任是我们不断前行的动力。在过去15年诊断的佩梅病患者中，最大年龄40多岁，最小的仅几个月大。当他们在门诊就诊时提起是因某位医生或患者的推荐而来，当他们自愿进行各种检查如视听诱发电位（有可能成为标志物）或提供血尿标本用于实验研究时，我都感动不已。

2018年5月，我前往开篇案例的主人公金秀家探望。大宝与二宝见到我兴奋又激动，尤其是二宝——给我表演唱歌；从沙发爬到对面柜子，努力站起来，扶着柜子走路，向我证明自己可以单独完成这类活动。每天，年逾古稀的姥姥带上二宝去邻村上幼儿园学习本领，爸爸则会抱大宝到院子里，让大宝躺在架子车上晒太阳……一家人团结友爱、从容面对疾病的心态，真的让我感概万分——我们作为一个正常人还有什么理由不珍惜生活的美好？拥有良好的医患关系也是缘分使然，为了不辜负他们的这份信任，我必将不断前行。

“家”的温暖

在2020年8月8日这个好日子，“中国佩梅病关爱中心”成立了，下设主任与副主任。通过关爱中心，佩梅病家庭得以聚在一起，抱团取暖，交流与传播好的经验。同时，也在佩梅病规范化诊断、治疗、干预与随访中起着重要作用——最近，关爱中心协助我们团队进行了80例佩梅病患者的随访，取得了较好的效果，相信在后续治疗探索实验研究中也会发挥重要的作用。除此之外，关爱中心还得到了很多成熟罕见病组织的帮助与支持，也与国外的佩梅病组织保持着良好的联系，开辟了信息高效沟通的渠道。

寄语与展望

在佩梅病美丽的名字背后，患者们无时无刻不经受着疾病的煎熬。但我相信，在医生、科研人员、家庭、关爱中心等社团组织与社会各界爱心人士携手并肩的共同努力之下，佩梅病患者也能活出属于他们的精彩人生。我衷心祝愿他们都能拥有更美好的未来。

致谢---

北京大学第一医院 王静敏医生团队

北京协和医学院 黄尚志教授

哈佛大学医学院 沈亦平教授

上海市第一妇婴保健院 孙路明医生

国际和平妇幼保健院 张军玉博士