已知外周免疫与渐冻症的进展和预后有关，然而，外周免疫失调是渐冻症发病的危险因素还是运动神经元变性的结果？目前尚未明确。

为了确定诊断前外周免疫异常与渐冻症发病风险之间是否存在纵向关联，我们纳入了2006—2010年期间来自英国生物银行的34.5万人，通过Cox回归模型分析了外周免疫标志物（包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板和C反应蛋白）的计数及其衍生指标[中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、血小板与淋巴细胞比率（PLR）、淋巴细胞与单核细胞比率（LMR）和全身免疫炎症指数（SII）]与渐冻症发病的关系。为进一步探讨这些关系的协变量，我们还进行了分组和交互分析。

结果发现，中性粒细胞计数及其衍生指标（NLR、SII）的升高与渐冻症发病风险增加相关；分层和交互分析表明，BMI和年龄对这种关联有特定的影响，即在BMI≥25或年龄＜65的参与者中，中性粒细胞计数及其衍生指标越高，渐冻症发病风险越高；但在BMI＜25或年龄≥65的参与者中，中性粒细胞对渐冻症发病则没有影响。单核细胞、血小板、淋巴细胞或C反应蛋白对渐冻症发病均没有明显影响。

中性粒细胞是血液循环中最丰富的白细胞，也是固有免疫系统中的快速反应细胞，它具有吞噬、脱颗粒和分泌胞外陷阱三种主要功能。

其增加渐冻症风险的潜在机制，我们分析存在以下几种可能性：（1）对运动神经元的直接吞噬作用？由于血脑屏障的阻断，目前没有中性粒细胞在发病前进入大脑皮层的证据，因此，我们推测中性粒细胞并不是通过直接吞噬运动神经元来起作用的；（2）以脱颗粒释放酶类物质，包括髓过氧化物酶（MPO）、中性粒细胞弹性酶（NE）以及基质金属蛋白酶（MMPs）等发挥作用？由于这些酶类物质在渐冻症患者血清及脑脊液中的表达升高，我们认为通过分泌酶参与渐冻症的这一发病机制是可能的。

中性粒细胞在渐冻症发病机制中的研究目前还只是“小荷才露尖尖角”，其中的许多领域尚待探索。

首先，中性粒细胞耗竭已被证明可改善痴呆小鼠的认知能力，但其在渐冻症模型小鼠中的作用尚未得到研究；其次，新近研究表明，中性粒细胞表现出多种亚群，例如，低密度中性粒细胞已被报道在许多病理条件下可致病，然而，尚没有关于中性粒细胞亚群在渐冻症患者中功能的信息，因此，中性粒细胞亚群分析对渐冻症发病的影响，可能是未来研究的方向之一；最后，渐冻症是一种高度异质性的疾病，患者具有不同的固有免疫水平，基于渐冻症患者中性粒细胞的免疫分层，或可更精准的对特定患者群体进行免疫治疗？

综上，本研究发现了中性粒细胞及其衍生比值NLR和SII的增加，与渐冻症发病风险的增加明显相关，该结果已在Annals of Neurology杂志上发表。这项研究提供了渐冻症发病前固有免疫异常可能在其发病机制中发挥作用的证据，而进一步了解这些变化的分子基础，将有助于开发症状前生物标志物以及本病潜在的治疗靶点。

作者曹雯，北京大学第三医院神经内科博士后、助理研究员、住院医师，合作导师樊东升教授。主要研究方向为渐冻症的免疫机制，目前以第一作者（含共同一作第一位）在Ann Neurol、Front Immunol等杂志发表SCI文章6篇。