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罕见病中的老药新用-泛硫乙胺治疗泛酸激酶相关性神经

作者:常旭婷 等 日期:2020-10-15 浏览量:55

第八届北京罕见病学术大会暨2020京津冀罕见病学术大会征文(8)

        1 北京大学第一医院儿科

2 山东大学药学院临床药学院

常旭婷1,张捷1,王静敏1,姜玉武1,姚卜凡2,吴晔1*

通讯作者吴晔

课题资助:儿童示范性新药临床评价技术平台建设子课题-儿童罕见病示范性新药临床评价技术平台建设(2017ZX09304029-006)

【目的】泛酸激酶相关性神经变性(pantothenate kinase-association neurodegeneration , PKAN)是一种由PANK2基因突变引起的罕见的常染色体隐性遗传病,患病率为1-3/1,000,000。根据发病年龄和进展速度分为经典型和非经典型。经典型患者多于10岁以内起病,起病后10-15年内丧失运动能力,非经典型患者10岁以后起病,15-40岁丧失运动能力。目前尚无有效治疗。泛硫乙胺为一种泛酸的衍生物,在国内曾作为降脂药上市,美国将它作为营养补充剂上市。既往的动物研究表明泛硫乙胺可改善泛酸激酶相关性神经变性动物模型的运动能力,但尚无泛硫乙胺应用于泛酸激酶相关性神经变性患者的研究。本研究旨在研究泛硫乙胺治疗泛酸激酶相关性神经变性患者的有效性和安全性。

【方法】采用单组开放性研究的研究方法,研究对象为多中心招募的15名诊断为泛酸激酶相关性神经变性的年龄为3-16岁,头颅MRI存在典型的虎眼征表现,且PANK2基因检测到致病/可疑致病性变异的儿童,所有患儿均应用泛硫乙胺治疗,随访时间为24周。主要结局指标包括:治疗24周UPDRS I-III评分(帕金森综合评分量表I-III部分)、F—M评分较基线期变化,次要结局指标包括:治疗24周PedsQL 4.0(普适儿童生活质量评分)、PedsQL 3.0(神经肌肉模组)、PedsQL 2.0(家庭影响),ADL评分(生活自理能力评分),医师盲法视频评价、父母临床印象评估及血清辅酶A浓度等较基线期变化。以及治疗前后UPDRS评分及F-M量表评分的变化速率。统计学分析:比较治疗24周UPDRS Ⅰ-Ⅲ、FM评分、ADL评分、PedsQLTM 4.0(普适性儿童生存质量量表)、PedsQLTM 3.0(神经肌肉模组)、PedsQLTM 2.0(家庭影响模块)评分较基线期变化采用95%置信区间及成对t检验的检验方法,比较治疗后UPDRS评分、FM评分的增长速度与治疗前增长速度对比、以及治疗前后血清辅酶A水平的变化采用Wilcoxon秩和检验,比较医师盲法视频评价与初始UPDRS Ⅰ-Ⅲ评分、FM评分的关系应用单因素方差分析的统计学方法。P<0.05 认为具备统计学意义。

【结果】1.基本信息:共15例患者(包括7例男性及8例女性)完成了24周的用药研究。15例患者起病中位年龄为2.0(1.0-8.0)岁,参与研究时中位年龄为10.0(3.5-13.6)岁,中位病程为5.3(0.8-12.1)年。2.有效性:15例患者予泛硫乙胺治疗24周UPDRS Ⅰ-Ⅲ评分变化95%置信区间为[-4.4-7.2],FM评分变化95%置信区间为[-4.5-6.4],予泛硫乙胺治疗24周后UPDRS Ⅰ-Ⅲ及FM评分增长速度较前明显减慢(Z=2.614,P=0.009/ Z=2.643,P=0.008)。4例患者医师盲法视频评价为轻度好转,评价为轻度好转的儿童初始UPDRS Ⅰ-Ⅲ评分/FM评分明显低于其他儿童。治疗期间PedsQL 家庭影响模块评分较前改善,ADL评分、PedsQL评分(普适儿童生活质量、神经肌肉模组)等均较前未见明显变化。本研究中7例患儿于治疗前及治疗过程中检测了血清中辅酶A,治疗前后血清辅酶A水平未见明显变化(Z=1.014,P=0.31)。3.安全性:治疗过程中2名患者出现恶心、食欲下降的表现,余未见明显不良反应。

【结论】予15例患儿泛硫乙胺治疗24周,治疗后运动功能较前未见明显改善,但运动功能进展速度较前减慢,提示泛硫乙胺可减慢泛酸激酶相关性神经变性的运动功能进展。基线期肌张力障碍较轻的患者改善的可能性越大。泛硫乙胺60mg/kg/d耐受性可,未见明显不良反应。但仍需大样本的随机、双盲、对照试验进一步证实泛硫乙胺的疗效。在临床中,根据发病机制进行老药在罕见病中适应症的扩展研究,较罕见病的新药研发的可行性更强。