第七届北京罕见病学术大会暨2019京津冀罕见病学术大会征文（112）

天津医科大学生物化学与分子生物学系

鲁毅（报告人）、孙永占、陈宇鹏

目的：阐释Nrf2介导的抗氧化通路在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）中的作用及其作用的分子机制，探究药物靶向激活Nrf2调控通路对ADPKD的治疗效果。

方法：通过Pkd1基因敲除（Pkd1-/-）小鼠ADPKD模型肾脏转录组学以及蛋白质组学分析，检测ADPKD中氧化还原途径以及线粒体功能；通过DHE染色检测Pkd1-/-小鼠疾病模型以及ADPKD病人样本中氧自由基水平； 通过蛋白免疫印迹、实时定量PCR分析Pkd1-/-小鼠疾病模型肾脏组织以及Pkd1-/-小鼠肾脏集合管原代细胞中抗氧化转录因子Nrf2及其下游靶基因表达水平；通过杂交Pkd1-/-与Nrf2基因敲除（Nrf2-/-）小鼠探究Nrf2在ADPKD疾病进程中的作用；通过Nrf2特异性激活剂SFN探究药物靶向激活Nrf2在疾病治疗中的作用。

结果：转录组学和蛋白组学联合分析的结果表明ADPKD中调节线粒体代谢和氧化还原通路的酶表达水平显著降低，提示ADPKD中线粒体代谢和氧化还原异常。DHE染色结果表明Pkd1-/-小鼠疾病模型以及ADPKD病人样本中氧自由基水平升高。蛋白免疫印迹和实时定量PCR结果表明在Pkd1-/-小鼠疾病模型中Nrf2介导的抗氧化通路失调。体内功能学实验结果表明，Nrf2基因功能缺失导致疾病进程加速。对中期和长期ADPKD小鼠疾病模型给予SFN处理，可以显著减缓囊肿形成并改善肾功能。SFN药物处理Pkd1-/-;Nrf2-/-小鼠模型结果表明，SFN通过激活Nrf2发挥作用。

结论：ADPKD发病过程中Nrf2抗氧化通路失调，激活Nrf2介导的抗氧化通路可以降低氧化应激水平，进而减缓囊肿生长并改善肾功能。