第七届北京罕见病学术大会暨2019京津冀罕见病学术大会征文（138）

清华大学第一附属医院

于凤丹 王俊怡 徐小静

摘要

目的：对1例围产期致死型低碱性磷酸脂酶症患儿及其父母进行临床分析和基因突变检测，以探讨该病的发病机制，并拓展国内HPP致病的基因库。

方法：对1例罕见的新生儿低碱性磷酸酯酶症患儿临床特点进行分析，并进行实验室检查及影像学检查，收集患儿及其父母外周静脉血，提取基因组DNA。根据基因序列设计引物，通过PCR方法进行扩增，测序分析查找突变基因。若发现突变位点，同时通过测序分析验证其父母是否存在相同的基因突变。并通过检索人类基因突变数据库和ALPL数据基因库来明确该变异是否为已知致病突变。并应用蛋白功能预测软件REVEL对于新变异进行蛋白功能预测。

结果：患儿在胎儿期即发病，椎体及股骨发育不良，生后有反复呼吸困难发作，难治性惊厥，多部位骨矿化不全（图-1、图-2、图-3），血清碱性磷酸酶小于5IU/L（正常值45-125IU/L）。测序结果显示患儿组织非特异性碱性磷酸酶基因存在2个杂合突变（图-4），包括5号外显子c.406C＞T和c.461C＞T，均为错义突变，分别来自父亲和母亲。其中5号外显子c.406C＞T（编码区第406号核苷酸有胞嘧啶变异为胸腺嘧啶），导致氨基酸改变p.R136C（第136号氨基酸由精氨酸变异为半胱氨酸）（图-5），为错义突变，该变异在正常人群数据库频率为0.00001，在HGMD专业版数据库已报道与本病有关，且有既往报道，其患儿父亲该位点为杂合变异，其母该位点无变异。5号外显子c.461C＞T（编码区第461号核苷酸有胞嘧啶变异为胸腺嘧啶），导致氨基酸改变p.A154V（第154号氨基酸由丙氨酸变异为缬氨酸）（图-5），亦为错义突变，该变异在正常人群数据库频率为未知，在HGMD专业数据库中未见报道，但蛋白功能预测软件REVEL的预测结果为有害，经家系验证分析，其患儿母亲该位杂合突变，其父亲该位点无变异，该基因变异为疑似致病性变异，为新发突变。

结论：初步认为本研究中检测的c.406C＞T和c.461C＞T突变，是该患儿的致病基因，且c.461C＞T是以往未曾报道的新错义突变。