第十一届北京罕见病学术大会暨2023京津冀罕见病学术大会征文(050)

1北京大学第一医院泌尿外科  2北京大学北京国际数学研究中心

3北京大学公共卫生学院生物统计系

张泽丹¹，杨吴平¹，汪毅²，周晓华³，龚侃¹

 目的：VHL综合征是一种罕见的常染色体显性遗传癌症综合征，其中肾癌是致死的重要原因之一。本研究拟通过代谢组学分析寻找VHL综合征肾癌患者血液和肿瘤组织中具有较高特异性和敏感性的代谢物，以期在这类罕见疾病人群中实现更广泛的筛查、早期诊断、及时干预治疗以及预后评估。

方法：收集2021年1月至12月在我院门诊随访的63名VHL综合征肾癌患者和接受体检的31名健康人群的外周血，同时段收集因肾癌住院行手术治疗的VHL患者肾癌组织和癌旁组织各19例，采用液相色谱-质谱联用技术对低分子代谢物进行定性定量检测。运用单变量和多元变量统计分析寻找血浆之间和组织之间的显著性差异代谢物。对二者均存在差异的代谢物建立ROC曲线并计算曲线下面积（AUC），评估对应的灵敏度和特异度。Wilcoxon检验检测VHL基因不同外显子的突变与差异代谢物的表达差异的关系。Cox回归分析血浆差异代谢物对于VHL综合征患者特定部位疾病首发时间的影响。

结果：在VHL综合征肾癌患者和健康人的血浆对比中，我们发现218种差异代谢物，其中与对照组相比，分别有59种和159种代谢物的水平在患者血浆中升高和降低。患者肾癌组织和癌旁组织比较中发现203种差异代谢物，其中分别有58和145种代谢物水平在肿瘤组织中升高和降低。通路富集分析提示血浆间的差异代谢物主要与三羧酸循环和精氨酸/脯氨酸代谢相关，组织间的差异代谢物主要与丙氨酸，天冬氨酸和谷氨酸代谢通路，以及β-丙氨酸代谢通路有关。在血浆和组织中均存在的共同差异代谢物有24种，AUC在血浆和组织中均大于0.8的代谢物有甘油磷脂，N2-γ-谷氨酸二肽和脂肪酰，提示这些代谢物的水平可用于较好地预测VHL综合征患者肾癌的发生。在共同差异代谢物中，苯丙酮酸、甘油磷脂、L-苹果酸的含量变化分别与VHL基因1号、2号和3号外显子点突变相关，甘油磷脂也和VHL基因大片段缺失正相关。最后，通过Cox回归分析血浆差异代谢物与患者多器官肿瘤首次发病时间的关系，发现磷脂酰胆碱、硫酸脱氢表雄酮、己基间苯二酚、烟酰胺、甘油磷脂和胆固醇水平分别与中枢、胰腺、肾上腺、视网膜、肾脏和生殖系统的首次病变发生时间有关。

结论：通过代谢组学研究，有效发现VHL综合征肾癌患者和健康人血浆、患者肾癌组织和癌旁组织中的代谢物水平的变化情况，筛选出具有筛查诊断和预测疾病进展的有效生物标志物，也为肿瘤代谢机制提供了新的科学依据。