第十一届北京罕见病学术大会暨2023京津冀罕见病学术大会征文(134)

白静，王朝霞，郑艺明，伊俊飞，陈静，赵桂萍

北京大学第一医院神经内科，神经外科  

目的：了解坏死性肉芽肿型结节病神经系统受累的临床表现、影像学和病理组织学特点，并探讨其治疗方案和预后。

方法：回顾性分析1例表现为马尾综合征的神经系统坏死性肉芽肿型结节病患者的临床资料，并复习有关神经系统坏死性肉芽肿型结节病的文献，总结其临床表现、处理方法和预后。

结果：坏死性肉芽肿型结节病作为全身系统性疾病，中枢和周围神经系统均可受累。组织病理学上肉芽肿中出现广泛性坏死和阻塞性血管炎是其重要的诊断依据，结合辅助检查结果，以及2-3周的试验性抗结核治疗反应有助于排除肿瘤、系统性血管炎、结核等感染性疾病。根据病情的严重程度选择或观察、或糖皮质激素、或手术作为最佳处理方案。大多数患者预后良好，但有可能疾病复发。

结论：神经系统具有坏死性病理改变的结节性肉芽肿性病变，需要考虑到坏死性肉芽肿型结节病，应该根据病情的严重程度选择合理的临床处置。

关键词：坏死性肉芽肿型结节病；坏死性结节性肉芽肿；马尾综合征；糖皮质激素治疗

 坏死性肉芽肿型结节病是一种少见的系统性疾病。1973年，Liebow发现这种疾病存在特征性的病理三联征：融合性上皮样肉芽肿，广泛性坏死和阻塞性血管炎，并把此病命名为坏死性结节性肉芽肿。多年来，它到底是一种独立的疾病，还是结节病的变异型，一直是学术界争论的焦点。40多年后，Rosen建议将结节病视为一种谱系疾病，根据病理组织学上肉芽肿中坏死病变的程度划分成不同的类型，经典型结节病和坏死性结节性肉芽肿分别位于谱系疾病的两端。他主张用“坏死性肉芽肿型结节病”取代之前的名称。此种疾病神经系统受累远少于呼吸系统，而以马尾综合征为首发表现，同时存在无症状性硬脑膜、淋巴结、脾脏等肺外多系统受累的病例报道甚少，我们将报道这样一个经病理确诊的案例。本例患者在试验性抗结核治疗过程中，病情的自发缓解误导了医生对治疗效果的判断，因而延长了抗结核的疗程。我们将对此类疾病神经系统受累的临床表现和治疗进行文献回顾，以探寻合适的治疗方案。

1 临床资料

患者，女，56岁。因“进行性双下肢无力、麻木，伴发作性放射性疼痛和肌肉痉挛8个月”于2017年9月4日入院。无发热、头痛、体重下降和大小便异常。既往18年前发现高血压，病理证实患IgA肾病，临床已治愈。无结核病史和暴露史。体检发现双下肢音叉振动觉减退，右侧屈髋、伸膝、足背屈和跖屈肌力4级，左侧5-级。无肌肉萎缩和束颤。双侧膝腱和跟腱反射未引出。神经传导速度（NCV）和针肌电图检查显示：胫神经刺激H反射未引出，腓肠肌和胫前肌神经源性改变，提示病变位于腰骶神经根。核磁显像（MRI）发现马尾多发结节（图1A），且能被造影剂增强。正电子发射-计算机断层扫描（PET-CT）除显示马尾结节高代谢病灶外，尚发现左侧近大脑镰处脑膜、纵隔内、肺门和腹主动脉周围淋巴结多发高代谢灶（图2A，C）。实验室常规血液检查无异常，为除外恶性增殖性疾病、自身免疫性炎症和感染性疾病（如淋巴瘤、副蛋白血症、结节病、系统性血管炎、结核等），尚对患者进行了血、尿免疫固定电泳，血肿瘤标志物，免疫炎性指标以及风湿免疫抗体组套，血、尿钙浓度，血管紧张素转化酶水平，结核菌素皮试，结核斑点试验等检查，结果均无异常。腰穿检查：颅压升高（220毫米水柱），脑脊液细胞计数、细胞形态，糖和氯化物水平正常，蛋白略高（0.48g/L）。脑际液微生物检查，如抗酸和墨汁染色、结核聚合酶链反应，隐球菌荚膜抗原试验，以及病原菌培养等均未见异常。血和脑脊液寡克隆区带、抗细胞内抗原和细胞表面抗原抗体均为阴性。神经节苷脂组套：血GM₂ IgM（+），脑脊液阴性。组织活检和病理检查：胫前肌活检提示神经源性改变。气管镜检查未发现异常。肺组织活检显示支气管壁轻度慢性炎症，肺泡间隔胶原化，伴慢性炎细胞浸润。针吸涂片、支气管刷片、灌洗液超薄细胞涂片均未发现肿瘤细胞。CT引导下腹膜后淋巴结穿刺活检结果回报：慢性上皮细胞样肉芽肿，伴中心凝固性坏死，可见淋巴细胞性血管炎（图3）。原位免疫组化染色支持炎性改变，无肿瘤证据。抗酸染色、六胺银染色和糖原染色均阴性。结核脱氧核糖核酸检测阴性。

虽然未发现结核感染的证据，但肉芽肿中坏死的病理表现使得诊断仍纠结于结节病和结核之间，所以决定给患者进行试验性四联抗结核治疗。治疗进行一个月后，患者的无力和麻木开始改善。半年（2018年3月）随访时，患者肌力恢复正常，腱反射可引出，仅遗留足底麻木。复查NCV，H反射仍不能引出。PET-CT显示马尾结节、脑膜结节和部分纵隔淋巴结高代谢信号消失，但同时另外一些淋巴结和脾脏出现新的高代谢病灶（图2B，D）。肺结节有增大。抗结核治疗持续1年半时（2019年3月）停药，随访无明显变化。此后除降压药外，无其他药物治疗。发病后第三年（2020年8月）复查NCV，H反射可以引出，MRI证实马尾结节消失（图1B）。肺CT显示肺结节消退。至今患者病情无复发。

2讨论：

本例患者神经系统病变位于马尾神经和硬脑膜，分别表现为马尾综合征和无症状高颅压，同时存在无症状的淋巴结、脾脏，肺脏等多器官受累。患者符合坏死性肉芽肿型结节病的病理组织学三联征，也排除了感染、其他自身免疫性炎症和肿瘤增殖性疾病，因此坏死性肉芽肿型结节病诊断明确。在试验性抗结核治疗期间，影像学上旧病灶的消减和新病灶的出现同时存在，在停药后，患者的病灶仍持续消散。因此可以推断，抗结核治疗对此病无效，此病本身具备缓解复发的特点，且有自限性，预后较好。

我们复习了文献中被病理证实，累及神经系统的坏死性肉芽肿型结节病的临床表现、治疗和预后。多项个案报道显示此病的颅内病变可以具有明显的占位效应，如颅底硬脑膜占位致双侧视力下降伴突眼，海绵窦和颞叶占位导致三叉神经痛，小脑半球占位导致头痛伴共济失调，患者接受了手术切除病变治疗，1例术后继以糖皮质激素口服，症状均得到缓解。4例影像学证实为弥漫性脑膜浸润，桥小脑角占位和胸髓病变的病例，患者分别表现为意识丧失、眩晕、听力下降和单侧下肢麻木伴力弱，全部接受了糖皮质激素治疗，一例合并免疫抑制剂治疗，症状均有缓解。Rosen总结了92例此病患者，其中8例有神经系统受累。最严重的1例头MRI显示脑实质多发结节，患者进展为多发颅神经麻痹、四肢瘫痪以及脑病。糖皮质激素、免疫抑制剂和放射治疗未能阻止病情的发展，患者最终死亡。Dykhuizen报道了1例由一侧大脑中动脉炎症和眼眶外直肌旁结节样病变导致对侧反复偏瘫和同侧眼肌麻痹的病例，在应用糖皮质激素后症状好转，但激素减量时症状复发，治疗中同时给予了持续两年的抗结核治疗。综合文献和本例报道，坏死性肉芽肿型结节病的神经系统病变可以累及脑膜，大脑半球、小脑半球，脊髓，海绵窦、颅神经、脊神经。有占位效应的较大病变通过手术切除获得显著疗效。而糖皮质激素仍然是主要的治疗药物。影像学证实，激素的应用可以使81%的病灶消退。免疫抑制剂和放疗也有应用，但病例数少，难以准确评估疗效。大多数患者经过治疗预后良好。也有个别难治性病例，对上述治疗无效，或在糖皮质激素减量后，或手术后复发。根据Quaden的总结，5位应用糖皮质激素的患者中有2人，4位接受手术治疗的患者中有2人肺部病灶复发。相比之下，5位没有接受上述任何治疗的患者，病灶不仅自愈，而且未再复发。根据Rosen的统计，38%的未接受免疫治疗和手术治疗的患者，影像学上的病灶也可以自发缓解。有作者提出，此病有自限的特点，初始的糖皮质激素和手术治疗可能与疾病的复发有关，因此，应该限于患者有显著的症状时使用糖皮质激素。鉴于坏死性肉芽肿型结节病的坏死性病理改变可能导致将其误诊为结核病，在等待结核的检验结果期间，即开始抗结核试验性治疗是合理的。抗结核本身对于坏死性肉芽肿型结节病治疗无效，因此由于误诊而执行规范的抗结核治疗，势必将患者置于不必要的药物副作用风险之中。如果此病的自发缓解恰巧发生于抗结核试验性治疗期间，该如何甄别以规避这种风险？除了加强对坏死性肉芽肿型结节病的认识，采用多种方法完善微生物检查，提升排除诊断的准确性外，也需要界定合理的抗结核治疗的观察时限。Yosep Chong报道的2例此种病例中，一位患者在接受试验性抗结核治疗7周后才出现肺部病灶的缓解，即使停止了抗结核药物治疗，患者的疾病仍在持续缓解中，所以作者建议：在等待微生物病原菌检查结果时，开始为期2到3周的试验性抗结核治疗，期间观察患者临床症状体征和影像学上病灶的变化，如果经评价治疗无效，且实验室检查结果排除结核和其他病原微生物感染后，可停止抗结核治疗，必要时可行糖皮质激素治疗。长期随诊也提供了重要的信息。

综上所述，坏死性肉芽肿型结节病作为全身系统性疾病，中枢和周围神经系统均可受累。组织病理学上肉芽肿中出现广泛性坏死和阻塞性血管炎是其诊断依据，同时需要和系统性血管炎、结核等感染性疾病鉴别。在等待微生物检验结果时，可以进行2-3周的试验性抗结核治疗，通过治疗反应和微生物检验结果协助诊断。根据病情的严重程度选择或观察、或免疫治疗、或手术治疗。大多数患者预后良好，但有可能出现复发。（图略）