首都医科大学附属北京儿童医院   段彦龙 综述 张永红  审校

滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma，FL）是成人期常见的恶性淋巴瘤之一，仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）位于第2位[1]，。而儿童及青少年时期B细胞来源恶性淋巴瘤绝大部分为Burkitt’s淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤等侵袭性淋巴瘤；国外报告儿童滤泡性淋巴瘤（Pediatric Follicular Lymphoma，PFL）不超过同年龄组各型淋巴瘤的2%[2]，而国内研究甚少。国外最近研究认为儿童FL从临床特征、细胞遗传学、分子生物学以及预后等都区别于成人FL以及其它类型儿童时期淋巴瘤，2008年WHO第4版造血及淋巴组织肿瘤分类[3]更新时更是暂时将儿童滤泡淋巴瘤与成人滤泡淋巴瘤区别开来成为一种独立的疾病，由于本病相对少见，因此本文综述近期国外关于儿童时期FL诊治方面的情况以期进一步提高对儿童滤泡性淋巴瘤的认识。

发病率

滤泡性淋巴瘤发病率儿童与成人截然不同[4]。FL是成人期常见的惰性淋巴瘤，约占各恶性淋巴瘤亚型中的22%[1]，而小儿及青春期FL则相对少见[4]。早在1979年Firzzera等[5]总结美国St.Jude儿童研究医院等4家大的医学中心20年诊治的338例儿童淋巴瘤中根据形态学诊断FL共8例，约占2.5%；1992年Ribeiro[6]报告的1336例儿童NHL中FL为18例，占1.2%；而随着免疫表型、细胞遗传学、分子生物学等诊断技术的不断提高，诊断更为严格，病例报告数较前减少，Atra[7]1998年回顾性分析英国儿童肿瘤研究协作组（UKCCSG）8年447例NHL资料中仅有7例FL，约为1.5%；最近Oschlies[8]则分析德国儿童NHL-BFM协作组连续超过20年的3个系列方案（包括BFM-90、BFM95以及BFM-04方案）病例资料，其可以代表整个德国的发病情况，PFL也仅仅为25例。总体来讲，PFL发病率各家报告基本一致，仅占儿童时期淋巴瘤的1%到2%不等[2，4]，不超过3%，说明其为儿童肿瘤的少见类型之一。

临床特征

成人FL主要以淋巴结肿大为首发症状，病程进展缓慢，临床常表现为惰性，确诊时多为Ⅲ期或Ⅳ期，为不可治愈性疾病，对常规化疗敏感，但易复发，而且随着疾病进展复发间隔越来越短，部分可转化为侵袭性弥漫性DLBCL。儿童FL虽然限于病例报告的数量为探讨疾病特征带来了一定困难，但现有报告临床特征也与成人FL显著不同，大部分报告[5-18]均为早期病变，临床病变较轻，男多于女，预后较好。目前所有PFL报告均显示出男性病例多于女性：Pinto[9]1990年报告St.Jude儿童研究医院的20例患儿其中15例为男孩，5例女孩，男女比例达到了3:1；Lorsbach [10]报告23例FL男女比例为2.3:1；英国UKCCSG [7]报告7例FL患儿中男女比例为4:3；Oschlies[8]报告为17:8；甚至1981年Winberg[11] 曾报告的12例FL中男性就为11例，Swerdlow报告[12]7例全部为男性。同样，如附表所示，各个报告起病年龄阶段也基本一致，Pinto[9]报告的20例患儿初诊时平均发病年龄10岁，Lorsbach[12]报告23例中位年龄为11岁，来自德国报告[8]25例年龄范围在1岁-17岁间、中位年龄11岁，英国UKCCSG报告[7]的PFL中位年龄7.5岁，Swerdlow报告[12]7例中位年龄为12岁。总之，各个中心报告PFL中位或平均年龄在7.5-12岁左右，以10岁左右学龄儿童为主，起病年龄范围在3-20岁间，所有病例中年龄最小患儿来自德国BFM组[8]报告还不足2岁。

成人FL主要以淋巴结肿大为首发症状，病程进展缓慢，发现时多已为Ⅲ期或Ⅳ期晚期病例。与之不同的是，儿童FL以早期疾病为主，以头颈部淋巴结多见，结外病变则以扁桃体受累多见。美国St.Jude儿童研究医院报告[9]的20例患儿中50%（10例）初诊时表现为局部淋巴结肿大，其中头颈部淋巴结5例，腹股沟淋巴结3例，另外50%表现为结外病变，其中7例为咽扁桃体受累，20例中以15例（75%）为Ⅰ期，2例Ⅱ期，3例Ⅲ期，无Ⅳ期患儿。同样，Lorsbach报告[10]初诊时79%患儿表现为孤立性淋巴结肿大，81%为头颈部淋巴结，其次扁桃体（8例）受累。其中的19例中就有15例为Ⅰ期，1例Ⅱ期，另外Ⅲ期2例，还有1例Ⅳ期为结外受累，部位为肾脏。另外一例结外病变是原发睾丸受累的Ⅰ期4岁患儿。Swerdlow报告[12]的7例男孩也全部为Ⅰ期或Ⅱ期早期疾病；Oschlies报告[8]的25例与上述报告一致，最普遍的临床表现为颈部淋巴结肿大、占80%以上（21例），最多见的结外受累部位为扁桃体，结外表现还有3例Ⅲ期分别有肝、脾、纵隔、小肠等部位受累，1例伴中枢神经系统浸润，但同时合并DLBCL。Ⅰ期（9例）和Ⅱ期（10例）患儿占3/4以上，再次为Ⅲ期5例占20%，Ⅳ期仅为4%，大部分病例临床过程轻微，25例中仅有2例乳酸脱氢酶大于500IU/L，而且并未发现睾丸受累病例，也没有骨髓或骨骼受累。Atra报告[7]英国UKCCSG 全部7例患儿中均为早期局限性疾病，其中Ⅰ期4例，Ⅱ期3例。颈部淋巴结和扁桃体受累共5例，结外病变分别为回肠和腮腺受累各1例。另外，成人FL骨髓浸润多见，约占40%以上，而目前报告PFL未见骨髓受累病例。然而，最近一些散发的原发睾丸FL个例报告也逐渐引起重视[13 -18]。Moertel[13 ] 1995年首次报告1例原发睾丸FL的病例，Heller[14]报告一例单纯手术切除治疗而长期无病生存的患儿，同时复习既往报告的10例原发睾丸FL[13，15-18]共11例患儿。这11例原发睾丸临床均表现为男孩年龄在3-11岁间，中位年龄5岁，大部分表现为无痛性一侧或双侧睾丸肿大，全部病例临床均为ⅠE期，经过小剂量化疗甚至单纯手术切除预后良好。而来自德国的报告[8]可以代表98%以上的德国儿童人口学疾病特征，却未见任何1例原发睾丸的FL，据此推测，睾丸FL发病率有可能被高估，也有可能其致病的流行病学因素在西欧较北美更少，因此需进一步研究探讨。

因此，结合以上多个中心报告提示儿童FL临床与成人表现不同，以早期病变为主，多起病轻微，无B组症状等肿瘤表现，最常见的受累部位为头颈部淋巴结，结外部位为扁桃体多见，但也可表现为许多部位的结外浸润，包括睾丸、腮腺、肝、脾、肾脏、纵隔以及中枢神经系统等。

治疗及预后

成人FL生长缓慢、自然病程较长，单纯化疗治疗后易复发、无法治愈，目前CD20单克隆抗体免疫化疗为成人FL的一线治疗方法，是当今惟一可延长FL的无进展生存(PFS)和OS的药物。而儿童PFL治疗相对简单，通常经过短疗程小化疗、甚至早期局灶性肿瘤仅仅单纯手术切除即可控制病情。早期Pinto曾于1990年报告[9]20例患儿经过传统方案化疗所有患儿均达到了完全缓解，随访6个月-16年（中位随访4年）19例患儿无病存活。Riberio报告[6]17例经过传统化疗除了1例未完全缓解外，其余随诊11个月至18.8年全部无病生存，5年EFS达到了94%。Lorsbach报告[10]23例患儿的治疗情况同样获得非常好的结果：最初都进行了依托于以环磷酰胺、多柔比星、长春新碱以及强的松为基础的CHOP方案化疗，其中4例还额外接受放疗，可随访的13例平均随访时间达到了11.4年，12例获得了长期无疾病生存。而德国[8]最近应用NHL-BFM三个系列方案治疗25例的研究结果提示预后非常好，中位随诊6.1年，5年EFS在96%。不仅如此，1998年Atra还首次报告[7]了3例孤立性肿瘤进行了完全切除而无进一步化疗就达到长期无病生存的病例：其共报告7例患儿均为Ⅰ、Ⅱ期早期病变，其中3例仅仅对原发瘤灶进行了完全的手术切除，4例进行全部或次全切除术后根据UKCCSG9001方案（含多柔比星、长春新碱、泼尼松、甲氨蝶呤、依托泊苷以及阿糖胞苷、巯嘌呤等）进行低剂量短疗程（23周）化疗。中位随诊1.5年，结果包括单纯进行手术切除瘤灶的3例患儿在内，6例均达到无病生存。如上所述，Heller也报告[14]一例单纯原发睾丸受累ⅠE期3岁男孩，手术切除后未接受进一步治疗而长期无病生存已超过2年的病例。提示儿童Ⅰ期或ⅠE期孤立病灶者是否可以单纯进行外科手术切除后密切监测观察从而避免化疗的毒副作用。

所有报告中仅仅有少数病例治疗失败。早期Weinberg曾于1981年报告[11]12例中有4例死于原发病，并分析预后不良因素为初始治疗未能达到完全缓解、肝脾等部位结外受累、以及进展为弥漫的“组织细胞性”淋巴瘤；Pinto1990年报告[9]1例患儿诊断7年后死于急性淋巴细胞白血病，Atra报告[7]1例经过常规化疗未达完全缓解继续进行局部放疗，仍远处转移至肾、脾等脏器，虽进行自体干细胞移植仍最终死于肿瘤复发。但以上早期病例诊断仅仅依靠形态学，而随着依据免疫表型以及分子生物学等技术手段进行诊断分型以来诊断准确性也更加令人信服，伴随着化疗及造血干细胞移植等治疗手段的发展，罕见死亡病例。Lorsbach报告[10]的23例中一例13岁男孩经过CHOP方案化疗后仍多次复发，但经过外周血干细胞移植后无病存活，另外1例17岁Ⅲ期患者早期化疗反应差并诊断8年后才死于FL。德国报告[8]25例经过BFM系列方案治疗仅仅1例女孩因为合并Nijmegen染色体断裂综合征复发，无死亡病例。

因此，儿童PFL与成人FL从临床表现及预后等方面均表现出显著地差异，究其原因，研究者最近发现二者在病理特征、细胞遗传学以及分子生物学等方面也有明显不同。

组织学、细胞遗传学及分子生物学特征

滤泡性淋巴瘤起源于滤泡生发中心细胞，形态学上，FL是由滤泡中心细胞(Centrocysts)和中心母细胞(centroblasts)构成的至少有一个滤泡结构的B细胞淋巴瘤。2001年WHO造血及淋巴组织肿瘤分类[19]确定的FL组织学分级标准中根据每高倍视野中肿瘤性滤泡中心母细胞的数量，将FL分为三级：FLl级，中心母细胞数为0-5个；FL2级，中心母细胞数为6-15个；FL3级，中心母细胞数>15个。成人FL多为组织学低级别的1级或2级的惰性淋巴瘤，但进展期通常可以由低度惰性的FL迅速转化成为高组织学分级且预后非常差的DLBCL等淋巴瘤 [20、21]。而儿童不然，儿童FL通常为组织学2级或3级且很少转化。Lorsbach [10]2002年即依据WHO2001分类标准分析23例PFL，发现大部分病例因为肿瘤增殖或瘤细胞浸润，滤泡内结构完全消失或接近全部破坏，很少见到成型的套区，而且每高倍视野的中心母细胞较多，也就是说组织学分级较高，最多的为FL3级（9例）和FL2级（8例），二者共占到了全部病例的74%、仅有6例为FL1级，同样Swerdlow报告[12]的7例所有病例组织学分级都在2级以上，提示PFL病理不同于成人FL。而且，值得注意的是同期的各个原发睾丸FL的报告的组织学分级者结果都是3级[13-17]。WHO2008分类[3]又根据瘤灶中是否存在残余的中心细胞把FL3级分为3A和3B，3A级不但中心母细胞数>15个，而且有中心细胞；3B级中均为中心母细胞，没有中心细胞。Oschlies等[8]根据WHO2008分类重新复习过去20年的25例PFL病理标本，居然全部都是3级，其中60%（15例）是3A、40%（10例）是3B。更加证实了儿童FL与成人FL病理方面有着显著地区别。因此，结合临床及预后情况，成人FL虽然组织学通常是1、2级的低级别淋巴瘤，但不能治愈，而儿童大部分是2或3级，但大部分可治愈。儿童FL具有较高的组织学分级却有极佳的预后，与成人FL形成了鲜明的对比。

因此，越来越多的关注在于成人FL与儿童FL是否在发病机理方面存在不同。85%以上的成人FL特征性表达t(14;18)(q32;q21)易位，其是由18号染色体q21区的bcl-2原癌基因并置到14号染色体q32的IgH序列上形成Bcl-2/IgH重排，导致bcl-2基因过度活化使得bcl-2蛋白过度表达，而bcl-2蛋白是一种线粒体蛋白，影响细胞色素C从线粒体释放，还可以抑制Apaf-1诱导的半胱天冬酶活性从而直接抑制肿瘤性滤泡中心细胞的程序性凋亡，而导致肿瘤发生[22，23]。Atra[7]用免疫组化方法检查4例PFL的bcl-2蛋白，3例呈阴性，1例弱阳性，1例聚合酶链式反应（PCR）方法检查bcl-2基因阴性，提示儿童FL的bcl-2表达率较成人低，由此推测缺乏bcl-2表达可能是PFL区别于成人FL的原因之一。Swerdlow报告[12]检测7例PFL，只有2例bcl蛋白阳性，而且未发现bcl-2基因重排现象。Lorsbach[12]的报告也显现出同样的结果，16例中仅仅5例表达bcl-2蛋白，阳性率不足30%，同时16例应用PCR方法仅仅2例检测到bcl-2基因重排。而且值得注意的是这些bcl-2阳性的患儿多为12岁以上青少年，而且临床也表现为Ⅲ/Ⅳ期以及难治性疾病特征。而bcl-2阴性的患儿则一致性的表现为Ⅰ/Ⅱ期，治疗后很快完全缓解，临床并无复发。同样，Heller等[13-18]复习的所有11例原发睾丸病理也都不表达bcl-2蛋白；德国Oschlies报告[8]检测bcl-2蛋白22例中有12例阳性（55%）；同样发现12例bcl-2蛋白阳性的患儿中有4例初诊时已为晚期（Ⅲ/Ⅳ期），而10例bcl-2蛋白阴性的患儿中仅仅1例为3期，虽限于病例数未发现统计学意义，而且整体在BFM系列方案治疗下预后极佳，未显示出bcl-2蛋白表达和预后的相关性，但是结合既往的报告也验证bcl-2阳性者可能存在较高的临床分期，更具侵袭性。其同时用FISH方法分别检查17例和18例的bcl-2/IGH融合基因和bcl-2基因裂点全部为阴性，提示其报告的病例中无t(14;18)(q32;q21)易位发生。因此提示相对于成人FL来说，儿童bcl-2蛋白和bcl-2基因表达率低，而且bcl-2失调可能并未在发病机理中起到关键、显著地作用。然而，bcl-2阳性的患儿可能有更广泛受累的临床表现以及联合化疗相对难治的效果。

综上所述，PFL发病率不超过同期儿童淋巴瘤的2%，男多于女，临床以颈部淋巴结以及扁桃体受累多见，通常为较早期临床分期、较高的组织学级别和相对良好的预后，且bcl-2表达率较成人低，其发病机制还需进一步研究。因此，儿童滤泡性淋巴瘤是一种罕见的、独立的疾病，其与成人FL以及其它类型儿童时期淋巴瘤不论从发病率、临床特征、组织学以及细胞遗传学、预后等均有显著区别。儿童FL不应按照成人方案治疗，其管理与成人FL应当区别对待。

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