第十二届北京罕见病学术大会暨2024京津冀罕见病学术大会征文(034)

张捷，易寰，闫唯，常旭婷，阮小芹，刘先禹，武鹏霞，马嘉翼，李尚茹，

王静敏，姜玉武，吴晔*

北京大学第一医院，儿童医学中心儿童神经内科

通讯作者 吴晔

【摘要】

目的 亚历山大病是由于GFAP基因变异所致的罕见遗传性脑白质病，神经系统功能呈进行性退化，目前尚无治疗手段。本研究拟明确亚历山大病自然病程、基因型-表型关系及预后相关因素，为后续药物开发提供基线数据。

方法 单中心19年前瞻性队列研究，纳入标准：（1）2005.6-2024.5就诊；（2）0-18岁起病；（3）影像学符合亚历山大病改变；（4）检测到可能致病性或致病性GFAP基因变异。收集起病年龄、起病时症状、运动发育里程碑、惊厥发作情况、基因变异位点等临床资料，并对患者运动功能、脑干功能障碍、惊厥发作情况等内容进行定期随访。对所有患者各项运动技能获得及丧失情况进行生存曲线分析，明确自然病程。对不同基因变异进行分组，通过单因素卡方检验、非参数检验、Cox回归分析等统计学方法，进行基因型-表型关系及预后相关因素分析。

结果 共纳入81例患者，男45例，女36例。其中I型73例（90.1%），II型8例（9.9%）。中位起病年龄为6.0月（范围1-116月），起病时症状常表现为发育迟缓（50/81，61.7%）、惊厥发作（27/81，33.3%）。所有患儿共包含28种基因变异，其中错义变异27种，框移变异1种，常见基因变异为c.235C>T（10/81，12.3%）、c.236G>T/A（7/81，8.6%）、c. 262 C>A/T（11/81，13.6%）、c.715 C>T（18/81，22.2%）和c.716G>A（10/81，12.3%）。进行了中位时间3.67年随访，末次随访时中位年龄8.0岁（7月~23.8岁），末次随访时中位病程6.1年（2月~23.6年），末次随访时12.3%（10/81）死亡，生存曲线分析示死亡年龄为18.6±1.4岁（95%CI: 15.8， 21.5）。71例存活患者末次随访时运动功能分级：GMFCS I级 46.5%（33/71）、II级18.3%（13/71）、III级 11.3%（8/71）、IV级 4.2%（3/71）、V级19.7%（14/71）。末次随访时59例曾达到独立行走里程碑，其中28.8%（17/59）出现了独走倒退，生存曲线分析示丧失独走能力年龄为15.2±1.2岁（95%CI: 12.8， 17.7）。随访中81.5%（66/81）患者合并癫痫发作，其起病中位年龄为1.5岁（1月~12.5岁）。R79、R88、R239三组变异患者比较，自然病程存在一定差异，Cox回归曲线分析示末次随访时R239较R79、R88运动功能功能更差（p=0.002， 69.2% vs. 30.8%;p=0.022， 69.2% vs. 18.2%），R79和R88两组间无统计学差异（p=0.629， 18.2% vs. 17.6%）。预后相关因素Cox单因素及多因素回归分析示预后与基因变异类型、是否获得独走能力相关。R239变异和未能获得独走能力是预后结局差（GMFCS III级以上或死亡）的危险因素。

结论 亚历山大病总体预后欠佳，死亡年龄均值为18.6±1.4岁，丧失独走能力年龄均值为15.2±1.2岁（95%CI: 12.8， 17.7），癫痫发作发生率较高（81.5%）。不同基因变异自然病程存在差异，R239较R79、R88运动功能恶化进展更快（p=0.002，和p=0.022）。R239变异和未能获得独走能力是预后结局差（GMFCS III级以上或死亡）的危险因素。