第七届北京罕见病学术大会暨2019京津冀罕见病学术大会征文（234)

中国医学科学院北京协和医院儿科

王薇，周煜，宋红梅*，钟林庆，魏骐骄，于仲勋

目的：炎症性小体病在自身炎症性疾病中是较为常见的一种，组成炎症小体的受体蛋白大部分来自NLR家族，包括NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP6、NLRP7和NLRP12等。本文通过基因检测诊断了三种不同的NLR家族蛋白变异导致的炎症性小体病，介绍其基因变异及临床特点。

方法：对于2013年至今在我院儿科就诊的可疑患者，应用一代测序及原发性免疫缺陷（PID）基因捕获高通量测序模型对患儿进行基因检测，对可疑突变位点进行生物信息学分析并进行父母一代验证。对于确诊患儿收集整理其临床资料。

结果：本研究共诊断了三种NLR家族蛋白变异导致的14例常染色体显性遗传炎症小体病：NLRP3突变导致的FCAS、MWS、NOMID每种各3例，NLRP12突变导致的NLRP12AD 4例，NLRC4突变导致的家族性寒冷自身炎症反应综合征4型1例。所有患儿均为散发病例，来自不同的家庭。NLRP3共发现8个突变分别为：K437N、F311S、L266F （FCAS）；G571R、Q705K、T350M（MWS）；G571R、Y572C、M664T（NOMID）。NLRP12突变有5个：W581X，L558R，R723Q， R754H及c.2072+2dupT。NLRC4一个突变：p.G172S。通过分析不同类型的NLR相关炎症小体病的临床表现，此类疾病表型类似：多以反复发热伴皮疹起病，部分可有淋巴结肿大，葡萄膜炎、视力下降，感觉神经性听力损失，慢性无菌性脑膜炎、颅脑钙化灶、脑积水等神经系统症状，关节痛或者关节炎，肝脾大以及生长发育落后。实验室检查常可见WBC及血小板升高，部分血红蛋白降低；所有患儿炎性指标（CRP或ESR）升高，多数有IL6、IL1β、TNFa等细胞因子的异常升高，自身抗体多数为阴性，但个别可有ANA的轻微升高；常有反复感染，但检测病原多为阴性。比较不同不同类型的NLR相关炎症小体病的差异主要有：FCAS常在1岁内发病（0m-1y），但病情较轻，主要是寒冷诱发的皮疹及发热，可有关节炎表现；MWS发病较晚（8m-4y10m），可有慢性无菌性脑膜炎及葡萄膜炎、视力听力下降、多数有关节症状；NOMID为新生儿期（0m）起病，与MWS表现相似但表现更重，目前一例已经死亡（死亡年龄2岁）；NLRP12AD发病年龄较晚（6m-5y），临床表现与MWS类似；NLRC4突变患儿生后3月反复发热伴皮疹，炎性指标升高，无其他关节神经症状，病情轻微与FCAS相似。

结论：通过基因分析可知NLRP3相同的突变（G571R）可有MWS及NOMID不同的临床表现；NLRP12虽然为常染色体显性遗传，但仅有一例为新生突变，其余三例突变位点均来自于无临床症状的亲本，提示该病可能存在由于功能获得性突变导致的外显不全现象。