原创 译者：何及

作者：美国加州大学扎克伯格旧金山总医院：玛雅-维贾亚拉哈万 医生

《美国医学会杂志-神经病学》2020年3月30日在线发表

译者：何及，北京大学第三医院“优秀青年医师奖”获得者。从事神经系统变性病、ALS临床和基础研究多年，致力于生物组学、基因技术等在神经系统疾病诊疗中的应用与研究。主持2项国家自然科学基金，在《自然?通讯》、《神经科学家》等国际杂志发表多篇代表性著作。

我的丈夫拉胡尔? 德斯坎在他38岁时被诊断为球部起病的ALS。这是一种致命的进行性神经退行性疾病。它首先影响言语和吞咽能力，其次是肢体和呼吸功能。颇为讽刺的是，我丈夫是一位神经科医生，在被确诊之前，他一直在研究ALS这类疾病。

拉胡尔的病况进展很快。他尝试了许多治疗方法，包括利鲁唑和依达拉奉，这是目前美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗ALS的两种药物。他也尝试了草药和能量疗法，这些治疗声称可以减缓他的疾病进展，甚至逆转疾病过程。然而，一切都无济于事。确诊后仅半年，拉胡尔最害怕的事就发生了，病情彼时已发展到闭锁状态，他只能通过语音设备或眨眼来与外界进行沟通交流了。

在他诊断进入到第6个月时，我们曾听说当地一家医院正在进行自体干细胞治疗ALS的3期临床试验。他第一个报名参加了筛选，但却因未能满足肺功能的标准而落选。筛查过程虽然是一个保障，但它也大大限制了拉胡尔进入任何可行的ALS临床试验。对于ALS这种异质性的疾病（译者释：即ALS是一种由多种不同机制共同导致的有同样表现的疾病），这意味着那些可能完成不了随访或有球部症状且无法充分进行肺功能测试的患者，都将被排除在试验之外。

我们感到伤心欲绝，并向所有的朋友、家人和同事发出呼吁，希望能为拉胡尔提出任何可能的治疗方案。第一个选择是一家生物制药公司提供的用于卒中临床试验的异体间充质干细胞产品(与ALS临床试验中的供体细胞不同)。如果能通过FDA的扩大准入计划，我们就可以使用这种之前从没有在ALS临床应用过的产品。

FDA的扩大准入计划为危及生命的疾病患者提供了临床试验以外的治疗方法，但前提是：(1)患者无法获得可比较的治疗方法；(2)治疗的益处大于潜在的风险；(3)治疗不干扰正在进行的评估疗效的临床试验。根据2018年扩大准入计划报告，过去5年FDA平均每年收到1800份申请，授权率超过99%。FDA简化了申请流程，任何医生，如我这样的医生，都可以发起申请。

有了这些信息，我和拉胡尔写了一份治疗ALS的异体干细胞产品的单人临床试验方案。在资深研究人员和拉胡尔医疗团队的帮助下，我们将方案提交给了FDA的扩大准入计划。

但因为安全性受到质疑，该方案在FDA审查了好几个月，在解决了全部问题后才获得批准。又经过额外几个月的审查，通过了机构审查委员会的伦理批准，拉胡尔的治疗才可以继续进行。整个审查花费了半年时间，这对于一个在向死亡快速进展的病人来说，实在是一段太过漫长的时间。

最后一道难关是找到一个能处理干细胞的实验室。我们依靠的是公司的专业知识、慷慨解囊和人文关怀、以及多个临床部门和拉胡尔的医疗团队得以解决。这些人之所以能支持我们，是因为我们通过适当的渠道获得实验性治疗的批准。这种途径不是专门针对干细胞的；如果有另一种实验性治疗方法先出现，我们也会通过类似的渠道获得批准。这个过程中，没有一个人对该治疗是否有效有先入为主的想法，整体的目标是为了让患者获得治疗手段更为容易。在我看来，这种努力是最好的同情心的典范，不仅因为我们得到了许多实实在在的服务，也感受到了整个团队对拉胡尔病情的关怀。

我记得拉胡尔在接受治疗的那天很高兴，他相信很快会战胜死亡。这给他带来了希望，让他在困难的日子过得舒心，也让他真正参与到了诊疗中来。3个月后，我们重复了这一过程，再次获得FDA和伦理上的批准，进行另一种干细胞治疗。

然而他的病情仍在继续发展。在第二次治疗后3个月，他因呼吸衰竭死亡。

在我们的经历中遇到了一些公平性问题：我们该如何应对像ALS这种治疗手段匮乏的疾病？特别是对大多数像拉胡尔这样不能被临床研究筛选入组的患者，这段可悲的经历也让我对众多缺乏实验性治疗资源而同时患有危及生命的疾病患者感到担忧。

ALS的临床试验需要取得一种平衡，一方面是需要严格评估治疗的安全性、耐受性和有效性，另一方面则是在疾病快速进展的情况下，获得治疗是唯一希望的这种现实。然而，患者需要意识到，获得实验性治疗的过程中充满了挑战。因为获得治疗的途径并不规范，并且治疗方法本身可能缺乏临床数据来证明安全性和有效性。

最近，FDA和一个专家小组制定了进行ALS临床试验的制药和生物技术行业指南，目的是增加ALS的实验性治疗。作为朝着正确方向迈出的一步，该声明包含了：(1)加快ALS的临床试验，最大限度地减少仅有安慰剂的临床试验；(2)有更广泛的纳入标准；(3)优先考虑发病与进入临床试验之时病程较短的个体；(4)探索临床和遗传生物标志物，提供精确的治疗方法来治疗这种异质性疾病。

FDA的扩大准入计划让拉胡尔进行了实验性的治疗方法，否则他不会有机会尝试。拉胡尔是那么年轻，他在入选干细胞临床试验失败后活了2年。他可能还是从结合遗传信息和疾病表型、采取了个性化的方法的ALS临床试验中有所受益。

作为一名医生，我很少见过像ALS这样具有毁灭性的疾病。作为一个妻子，我看到丈夫忍受着巨大的痛苦，这也是无法忍受的。如果我可以做任何事情来推动ALS治疗的话，那就是倡导所有ALS患者都能获得安全有效的个体化实验性治疗。这种方式可以通过扩大临床试验治疗范围、增加募集来实现。

谨以这篇文章纪念我的丈夫。他唯一所求的，就是治疗办法！