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专访樊东升:“关掉”渐冻人致病基因

作者:稿件来源 AME出版社 日期:2019-01-05 浏览量:350

受访专家:北京大学第三医院神经内科主任樊东升教授

文:AME出版社科学编辑李媚

AME:冰桶挑战让运动神经元病(渐冻人)成为了焦点,您是研究这个病的专家,从专业角度看,渐冻人具有哪些疾病特点?

樊教授:渐冻人和老年痴呆、帕金森病等都是典型的神经系统退行性疾病。这类疾病基本特点是随年龄增长,神经细胞功能以较正常人更快的速度丢失,影响了正常生活;突出特点是目前人类对此类疾病的病因认识不足,发病机制是当下神经科学研究的热点。目前普遍观点认为,它们的发生与基因、环境相互作用有关,随着年龄增长,损伤日渐积累,从量变到质变,最后导致疾病的发生,社会的快速老龄化在这类疾病发病率迅速攀升中扮演了重要角色。

AME:渐冻人现阶段诊疗存在哪些不足?

樊教授:目前诊疗的最大问题是缺乏诊断的金标准,我们希望能找到一些生物标志物用于该病的确诊。现在,老年痴呆患者的脑脊液一些物质的检测以及患者的Abeta-PET检查,对老年痴呆早期诊断已具有重要意义,但尚未发现渐冻人具有此类确诊意义的病理生理学标志物。

AME:那目前渐冻人有哪些鉴别诊断要点?

樊教授:要警惕假阳性和假阴性的误诊。前者如“肉跳”表现,在正常人过度焦虑、劳累时,都可能出现,但患者来到门诊时,对罹患渐冻人的焦虑压力,肉跳可进一步加重。后者则要注意筛查是否存在肿瘤、甲亢、风湿免疫病等可能表现为类似渐冻人的表现。我们曾有一位患者,来就诊时表现很典型,但随访半年后发现该患者风湿免疫性疾病相关指标明显增高,后来按风湿免疫疾病治疗,各项指标恢复正常,十余年内他的渐冻人症状并没有再发展。此案例中,渐冻人与风湿免疫病同时出现,很难说只是巧合,通常我们在临床上是以“一元论”来进行解释,认为是有内在联系的。还有一位患者,在诊治疗过程中发现甲亢,针对甲亢治疗后渐冻人病情也得以改善。有时候,我们会看到所谓渐冻人被治愈的新闻,其实绝大多数都可能是这样的误诊病例。

肌电图“挑大梁”

AME:肌电图似乎在渐冻人的诊断中具有重要意义?

樊教授:临床早期诊断中,肌电图能“探查”到亚临床的损害:譬如,患者自我感觉仅仅下肢有异常,上肢正常,但通过肌电图可以发现上肢已发生肌肉的失神经改变。渐冻人的肌电图特点是广泛而非局部的肌肉神经源损害。所以,规范的肌电图检查,应是包含头颈、胸腹以及四肢的全面检查,虽然患者可能只感觉手部肌肉“不好”,此时其他部位也应行肌电图检查,打个比方,颈椎病患者手部肌肉的萎缩是颈椎压迫造成的,多为局部病变,不会出现广泛性损害的特点,此时一个全身肌电图检查对鉴别诊断非常重要。但这不意味着渐冻人的诊断要完全依赖肌电图,对症状典型的中晚期患者,临床已经可以确定,此时肌电图就并非必须了。

反义寡核苷酸,关掉突变点

AME:北医三院启动了“科技助力渐冻人公益项目”,研发了针对渐冻人的分子遗传学检测包,能给我们介绍一下该项技术吗?

樊教授:有10%左右渐冻人存在家族史。这类病人的致病基因是可检测到的。研究发现,SOD1、TARDBP、FUS、还有欧洲人群的C9ORF72(欧美常见,但中国少见)是ALS最常见的四个致病基因。通过对10%患者致病基因的研究,可对另外90%患者病情有更深刻的理解。从目前研究成果看,渐冻人发病很可能与蛋白异常有关,由TARDBP基因编码的TDP-43蛋白正常情况下存在于细胞核内,出现异常时该蛋白可从细胞核析出沉淀到细胞质,长期细胞不堪重负便可致坏死。不仅基因突变,环境也可以导致该蛋白异常,这对散发病例的研究具重要意义。

北医三院开发的分子遗传学检测包,主要针对有家族史的患者、年龄在45岁以下的年轻患者、以及有明显认知功能障碍的患者,期望能精准地找到患者的发病是由哪个基因突变导致的,将来可利用反义寡核苷酸(ASO)技术,通过人工合成的小分子,将突变基因的“开关”关掉,也就是针对基因的精准药物治疗。

它给患者带来的直接好处有:

1.倘若ASO技术治疗有效性得到验证,患者就可尽早在临床获益;

2.对未发病的基因携带者(发病与否与遗传外显率、环境有关),及早检测有助于及早预防,通过规避过量剧烈运动、大量味精摄入、特殊工作环境等有害因素,使携带者晚发病甚至不发病;

3.利用第三代辅助生育技术,终止致病基因在家族内的继续遗传,而无需再经受传统流产甚至引产方式带来的巨大身心伤害。除外,已行基因检测的携带者,一旦发病,无需等典型临床症状出现,可第一时间进行治疗,干预越早,治疗效果越佳。

AME:对于不能治愈的渐冻人,能否给一些人文关怀建议?

樊教授:中国医生相对来说比较注重病因诊断与治疗,而往往容易忽视患者的生活质量问题。在西方国家,患者的疼痛、呼吸、睡眠、流口水等问题,都是作为一个很大的专题在进行研究。这方面,我们要有所改变,有所努力。并且,不仅要注重对患者生活质量的提高,还要帮助提高照料患者的亲属的精神状况和生活质量。

受访专家介绍:

樊东升教授,现任北京大学第三医院神经内科主任、北京大学医学部神经病学系主任、中华神经病学会副主任委员、中华神经病学会北京分会候任主任委员、中华神经病学会肌电图与临床神经生理学组组长、中华预防医学会自由基预防医学会主任委员、北京医学会罕见病分会常委。