发病机制

基因突变是导致努南综合征的病因，目前认为其发病与RAS-MAPK传导通路信号上调有关，RAS-MAPK传导通路存在于大多数细胞内，主要功能是将生长因子和激素等细胞外信号传递至细胞内，促进细胞增殖、分化及代谢等。现已报道15种与努南综合征有关的基因变异（PTPN11， SOS1， RAF1， BRAF， HRAS， KRAS， NRAS， SHOC2， MAP2K1， MAP2K2， CBL， RIT1， RASA2， A2ML1和 LZTR1）。

临床表现

1. 特殊面容，不同时期有所差异，随着年龄增长，逐渐不典型。新生儿：前额大、高额弓、眼距宽、短鼻、鼻根宽、鼻尖饱满、上唇饱满、小下颌、短颈、后发际低；婴儿：前额大、突出、眼距宽、上睑下垂、短鼻、鼻根宽、鼻尖饱满、上唇饱满呈噘嘴样；儿童及青年：倒三角脸型、头发卷曲、前额宽、颈蹼、小下颌；成人：前额发际线高、倒三角脸型、面部皱纹明显、鼻唇沟明显。2. 身材矮小出生时身材正常，1岁后体格发育开始落后于同龄人，生长迟缓。3. 骨骼畸形如鸡胸、漏斗胸、脊柱侧凸、后凸、脊柱裂等畸形。4. 心血管系统50%～80%的患者伴有心脏异常，如肺动脉缩窄、肥厚型心肌病、房间隔缺损、主动脉缩窄、动脉导管未闭等，可出现心悸、胸闷、发绀、乏力、呼吸困难等症状。5. 神经系统一些患者伴有不同的神经发育问题，如智力运动落后、脑积水、精神行为问题，进入学龄期后协调能力差，部分患者有学习障碍。6. 血液系统常合并凝血功能异常、骨髓增生异常（如幼年型粒单核细胞白血病）等。患者肿瘤风险较高。7. 生殖系统女性患者可有青春期延迟，卵巢功能和第二性征发育基本正常。男性患者约半数睾丸功能正常，部分患者隐睾、无精子、青春发育延迟、第二性征发育不全。

诊断

努南综合征的诊断主要依靠临床表现，对身材矮小、特殊面容（眼距过宽、上睑下垂、内眦赘皮、颈短、颈蹼）、先天性心脏病、隐睾症患者，应注意本病，及早进行生长发育、内分泌功能评估，基因检测有助于确诊及分型。

治疗

目前尚无特异性治疗，早期干预和对症治疗对多数患者有效。1. 药物治疗生长激素治疗可以改善部分努南综合征患者的终身高及体能。对睾酮分泌不足患者，需给予雄激素替代治疗。2. 手术治疗对先天性心脏病及隐睾患者给予手术治疗，术前需评估凝血功能。3. 康复治疗对于智力运动落后、认知功能障碍、行为问题的患儿，可在评估后接受相应的物理疗法和作业疗法，改善智能及运动发育。 “一念天堂”，对于罕见病、遗传病患者来说精准诊疗是命运的转折点。我国罕见病的诊疗技术正在持续进步，目录在扩增，新药在研发。最重要的是要早期诊断，正确治疗。为了避免家族中相同遗传病再发，下一胎可以争取产前诊断，前提是先证者明确的基因诊断

参考文献：[1] 刘晓亮，傅立军. Noonan综合征[M]//陈静.可治性罕见病.上海：上海交通大学出版社，2017：113-118.[2] 刘霞，苏喆.?Noonan综合征的诊断治疗进展. 中华实用儿科临床杂志，2014，29?(20): 1531-1533 特别致谢北京大学第一医院儿科 贺薷萱医师