第八届北京罕见病学术大会暨2020京津冀罕见病学术大会征文（42)

天津药物研究院

傅鹏

根据世界卫生组织的定义，罕见病是指患病人数占总人口0.65‰—1‰的疾病，目前确认的有7000多种，例如血友病、白化病、戈谢氏病、渐冻症……近年来，我国对罕见病群体越来越重视，2016年12月，国务院把扶持“孤儿药”纳入到“十三五”深化医改的重点任务；2018年5月22日，由国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等5部门联合发布《第一批罕见病目录》，共计收录121个病种，迈出了罕见病用药扶持的重要一步；2019年2月28日，《121种罕见病知识读本》发布会暨2019国际罕见病日高峰会议举行，标志国家对罕见病治疗领域的的关注和支持力度逐年加大。

1、药物在罕见病治疗领域应用现状

中国发布的《第一批罕见病》目录涉及的121种罕见病中有105种疾病尚无针对性药物治疗，占121种罕见病的87%。目录中美国FDA批准的孤儿药60种，中国占比43.33%;欧盟EMA批准的孤儿药27种，中国占比29.63%。中国上市的针对《第一批罕见病目录》的27种孤儿药中51.85%完全依赖进口[1]。我国的罕见病药物现状与国际发达国家和地区相比尚有差距，罕见病药物短缺状况严重，新药研发储备不足[2]。

究其原因，我国新药研发的一般过程为：发现新化学实体——临床前研究——请求临床试验——临床试验和临床前研究补充——新药申请——上市及监控。开发新的药物投入成本大，开发周期长，投资风险大。一个新药从实验室研发到最终产品上市，需要经历漫长的过程和巨大的资金投入，罕见病药品对应的患者群体数量少，追求利润的药企很难判断收益，因此也缺乏研发、仿制及生产的动力，很少把新药研发的方向投向此领域。

2、干细胞技术正在改变罕见病的治疗格局

罕见病并不罕见，尽管单一疾病的患者人数不多，但当这些患者聚在一起，全球总人数将接近4亿。目前，罕见病患者在治疗过程中普遍用药难、用药贵等问题。如何让罕见病患者得到更好的治疗？随着科学研究的进步，干细胞移植治疗是罕见病研究领域的新焦点，也给罕见病患者带来了新希望。近年来，干细胞治疗在罕见病治疗领域的突破性成果越来越频繁地进入公众视野，成功案例陆续展现。

2.1、移植干细胞再造溶酶体治疗罕见病

异基因造血干细胞移植是溶酶体贮积病理想的治疗方式，虽然此疾病并非造血方面的缺陷，但移植了正常的造血干细胞后，供体能渗透进入患者的各种组织中，替代酶缺陷的细胞，能在理论上成为正常活性酶的永久来源。正常活性的酶也能被存在酶缺陷的邻近的细胞吸收，这些细胞功能也能恢复正常，患儿因为大分子的贮积而造成神经系统的损伤，也能够得到一定程度的修复，使病情得到遏制。

2.2用基因修饰干细胞改造皮肤，拯救蝴蝶男孩

2015年6月，德国波鸿鲁尔大学（Ruhr University）附属儿童医院烧伤科接诊了一名叫哈桑（Hassan）的男孩，患交界型大疱性表皮松解症（JEB）。大概200万人里才会有一个人出现这种变异。患者只能减少活动，尽量穿宽松衣服，用绷带、手套等保护脆弱部位，每天清理伤口防止感染，服用大量止痛药。研究者从哈桑身上取出1平方英寸的皮肤，然后从其中分离出干细胞，再矫正其突变位点，并进行离体培养[3] [4] 。

研究者通过这种方法对Hassan的皮肤进行移植，数月之后，效果就显现出来了。2016年3月，Hassan就重返校园，重拾力量，可以运动以及进行正常的社交活动。

2.3、干细胞移植治疗严重硬皮病

硬皮病是被纳入《中国罕见病参考名录》的罕见病之一，是一种以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织纤维化、硬化及萎缩为特点的自身免疫性系统性疾病。《新英格兰医学杂志》上的新研究包括了75名18至69岁的肺或肾受累的弥漫性硬皮病患者，他们被随机分配到自体造血干细胞移植治疗组和环磷酰胺治疗组。结果显示，干细胞移植治疗组比环磷酰胺治疗组有更好的临床结果。 这项研究表明，干细胞移植治疗严重硬皮病的风险期更短，且比环磷酰胺治疗带来更大的长期受益 [5] 。

2.4干细胞疗法在罕见病治疗中可用实例

2009年，美国Osiris公司开发的人异基因骨髓来源间充质干细胞产品prochymal获FDA批准上市，适应症之一是克罗恩病，另一个适应症为儿童移植物抗宿主病。2012年这款干细胞疗法获加拿大批准上市，用于治疗儿童移植物抗宿主病。

2012年，FDA批准了美国Athersys公司的干细胞疗法 MultiStem®上市，适应症为I型粘多糖贮。

2016年在日本上市的针对移植物抗宿主病的骨髓间充质干细胞产品Temcell。

2018年，治疗克罗恩病复杂性肛周瘘的干细胞药物Alofisel获得欧盟批准上市，这也是一款异体间充质干细胞治疗产品。除了克罗恩病，针对另一种罕见病——I型粘多糖贮积症的干细胞治疗产品也已经在国际上获批上市。

复旦大学附属儿科医院使用干细胞移植治疗儿科罕见病取得了突破，成功完成国内首例PIK3CD基因缺陷患儿的干细胞移植。

2.5干细胞技术与基因修复结合

国际公认的罕见病有7000多种，大概占人类疾病的10%，约有95%的罕见病是由单基因遗传缺陷所导致，因此基因治疗及基因修复后的细胞治疗被业界认为是治疗罕见病的高精尖技术。干细胞是一种未分化未成熟的细胞，其细胞表面的抗原表达很微弱，患者自身的免疫系统对这种未分化细胞的识别能力很低，从而避免了器官移植引起的免疫排斥反应及过敏反应等， 意味着自体干细胞的产量可以无穷无尽地产生，基因修复与干细胞技术的结合会使更多的罕见病患者结束“病无所医，医无所药”的窘境[6]。

3、干细胞技术在罕见病治疗领域发展前景

3.1 国家及地方政策支持

2018年11月《国务院关于支持自由贸易试验区深化改革创新若干措施的通知》，明确具体由卫生健康委负责落实“自贸试验区内医疗机构可根据自身的技术能力，按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目。”各地方政府相继出台支持政策，天津市人民政府办公厅印发的《天津市生物医药产业发展三年行动计划（2018—2020年）》明确支持开展干细胞和血液病细胞免疫治疗药物的临床研究，并鼓励医疗生物资源收集与储存的进一步开放，开展干细胞存储中心建设，加快细胞产业发展。

3.2干细胞治疗临床备案制，缩短临床试验时间

2017年，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》的正式发布，干细胞药物的研发项目获益，产品临床试验所需时间也有望缩短。

3.3干细胞治疗适应症扩大

获批上市或者在研的一些干细胞技术正在扩大适应症的研究范围，未来更多的罕见病都有望得到干细胞治疗。一些干细胞疗法的适应症正往罕见病方向延伸，美国Athersys公司也宣布将拓展已上市干细胞疗法 MultiStem®的适应症范围。

干细胞技术改变了多种难治性疾病的治疗格局，给罕见病患者带来了生命的新机。全球范围内利用干细胞来治疗罕见病的临床研究项目逐年增加，相信未来，干细胞会给更多的罕见病患者带来福音。

参考资料：

[1]刘鑫， 李建涛， 张鹏霄， et al. 中国孤儿药现状及与国外对比分析研究[J]. 中国药学杂志， 2019(10):839-846.

[2] 冀希炜， 梁家彬， 季双敏. 罕见病治疗国内外的研究现状[J]. 中国临床药理学杂志， 2019， 35(03):115-118.

[3]Hirsch， T.， Rothoeft， T.， Teig， N.， & De Rosa， L.， et al. (2017). Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells. Nature. doi:10.1038/nature24487

[4] Mavilio， F.， Pellegrini， G.， Ferrari， S.， &Capurro， S.， et al. (2006). Correction of junctional epidermolysis bullosa by transplantation of genetically modified epidermal stem cells. Nature medicine， 12(12)， 1397-1402. doi:10.1038/nm1504

[5] Aragona， M.， &Blanpain， C. (2017). Gene therapy: Transgenic stem cells replace skin. Nature. doi:10.1038/nature24753

[6]韦余达， 李爽， 刘改改， et al. 基因组编辑技术在干细胞疾病模型建立和精准医疗中的应用[J]. 遗传， 2015(10):37-45.