第八届北京罕见病学术大会暨2020京津冀罕见病学术大会征文（49)

北京大学第一医院  

邓海月 张琰琴 丁洁 王芳

目的：利用体外Minigene技术，对一常染色体隐形遗传Alport综合征患者检出的COL4A3基因编码区的错义变异进行剪接功能验证，并进行致病性重分析。

方法：分析1例因可疑Alport综合征而进行目标序列靶向捕获测序和Sanger测序验证检测到COL4A3基因变异患者的临床资料，分别利用Human Splicing Finder和体外Minigene技术预测及验证变异对剪接的影响，利用ACMG (The American College of Medical Genetics and Genomics)指南对变异进行重分析。

结果：患者女，2岁，因血尿、蛋白尿、肾缺如就诊。尿常规示蛋白+，镜检红细胞15-20/HPF，尿红细胞形态分析示80%为异性红细胞，尿蛋白肌酐比0.44mg/g，尿微量白蛋白肌酐比241.31mg/g，24h尿蛋白定量0.08g，血肌酐27.1umol/L。腹部超声提示右肾缺失。目标序列靶向捕获测序和Sanger测序验证检测到COL4A3(NM_000091.4)基因EX51: c.4793T>G (p.Leu1598Arg)纯合变异，应用Sanger测序分别检测到其父母该位点的杂合变异。通过ACMG 指南对该变异位点进行致病性分类，结果为可能致病（PS1+PM2+PM3+PP3）。Human Splicing Finder预测该变异影响剪接，体外Minigene实验表明c.4793T>G变异可造成COL4A3基因外显子51缺失，对该位点进行ACMG重分析后结果为致病（PVS1+PS3+PM2+PM3+PP3）。

结论：首次报道COL4A3基因错义变异可对剪接产生影响，丰富了Alport综合征剪接突变谱，利于临床医生对基因变异致病性再认识。