第十三届北京罕见病学术大会暨2025京津冀罕见病学术大会（057）

北京大学第一医院泌尿外科研究所
宋铮，鲍禹杭，刘涛，王传冬，刘昊德，张泽丹，邱建辉，周靖程，王艺宙，

龚侃

目的：Von Hippel–Lindau（VHL）综合征是一种常染色体显性遗传病，易导致多器官系统的肿瘤发生，在肾脏中主要表现为双肾多发囊肿和肾透明细胞癌（ccRCC）。VHL患者常表现出“遗传早现”现象，即子代肿瘤发病更早、进展更快，但其潜在代谢机制尚未明确。本研究旨在系统解析VHL综合征相关早发肾癌的代谢异常，识别关键通路及标志物，探索其与肿瘤侵袭性及预后的关系，为早期诊断和精准干预提供依据。

方法：本研究采集VHL综合征患者的血浆和肿瘤组织样本，依据发病年龄分为早发组与晚发组，进行非靶向代谢组学检测。同时纳入多个具有完整家系信息的VHL亲代与子代血浆样本，进行代谢差异对比。通过多维统计学分析、通路富集及网络拓扑结构分析，结合临床病理数据与生存随访，构建代谢特征与临床结局的关联模型。

结果：早发组与子代样本中，多种氨基酸氧化代谢物（如苯丙酮酸、D-天冬氨酸、同精氨酸、焦谷氨酸）和脂质重编程相关物质（如鞘氨醇、二十二碳三烯酸、PC/PE类磷脂）显著上调。代谢通路分析显示D-氨基酸代谢、鞘脂代谢、色氨酸降解等通路在早发组中显著富集，并具有较高拓扑影响力。代谢特征提示肿瘤细胞代谢由合成向功能性重构转变，表现为氧化应激增强、膜结构适应与信号传导需求提升。进一步分析显示，早发VHL肾癌代谢特征与DCCD-ccRCC亚型高度吻合，具有脂滴减少、代谢活性降低但增殖速率升高的表型，预后显著较差。临床资料证实，早发组患者Ki-67水平更高，生存期显著缩短。进一步基于代谢特征构建了发病预测和生存预后模型，为VHL综合征肾癌患者的早期诊断和风险分层提供了潜在工具。

结论：本研究首次系统揭示了VHL综合征相关肾透明细胞癌早发个体中以氨基酸氧化与脂质重编程为核心的代谢重塑特征，该特征与DCCD亚型密切相关，具有增殖活性高、进展迅速、预后较差的生物学基础。相关代谢通路和标志物有望作为早期筛查和个体化治疗的重要依据，为VHL相关肾癌的精准诊疗提供新思路。