第十三届北京罕见病学术大会暨2025京津冀罕见病学术大会（078）

a 北京大学第一医院儿童医学中心

b 首都医科大学附属北京儿童医院神经内科，国家儿童医学中心

罗继航^a，刘艺丹^a，b，宋丹羽^a，杨诗淇^a，傅晓娜^b，葛琳^b，魏翠洁^a

崔丽雅^b，范燕彬^a，罗华夏^a，王静敏^a，熊晖^b

目的： 肌营养不良糖蛋白病（DGPs）是一组伴有肌营养不良糖蛋白糖基化异常的肌营养不良症。CRPPA 是报道与DGPs相关的基因之一。CRPPA 致病性突变导致DGPs的分子机制尚未完全阐明。

方法： 本研究收集了16例携带CRPPA复合杂合突变的患者，其中4例患者存在外显子6-9缺失且断裂点一致。单倍型分析进一步显示，所有携带此突变的患者共享相同的单倍型，提示该变异可能代表中国人群中的创始者效应。使用CRISPR-Cas9技术创建了Crppa外显子6-9缺失的新型小鼠模型并研究其发病机制。

结果： 纯合突变小鼠表现为严重虚弱、肌肉萎缩、小脑和脑干发育不全以及视网膜结构异常，基本模拟了严重的CRPPA相关患者。骨骼肌RNA测序分析显示，此Crppa突变可影响cAMP-PKA信号通路。电镜检查显示，在纯合突变小鼠的骨骼肌、心脏组织、脑组织和眼组织中观察到线粒体结构异常。骨骼肌ATP检测表明，纯合突变小鼠的ATP水平降低。Western blot分析显示磷酸化PKA水平下降，S637位点磷酸化DRP1水平下降。

结论： 我们的研究提供了一个携带CRPPA突变的新型小鼠模型，该突变影响线粒体的结构和功能。这一发现可能为疾病治疗的后续研究提供方向。