编者按：冰桶挑战将ALS放到全球镁光灯下，却无法解决其“诊断不易治疗难”的尴尬局面。为探讨该病热点问题与前沿进展，AME旗下的ATM杂志邀来研究神经性退行性疾病知名专家樊东升教授组了一期关于ALS的特刊，并就ALS的研究现状、热点难点对樊教授进行了采访。在社交媒体上还在为“冰桶挑战”是昙花一现的狂欢还是关爱弱者的慈善争吵不休时，医学界已经在静默的努力中前进，分子遗传学检测包与针对基因的药物治疗走上了应用的坦途，作为ALS研究的知名学者，北医三院的樊东升教授在此与我们分享了“渐冻症”的现状与未来。

  受访专家介绍:

  樊东升教授，现任北京大学第三医院神经内科主任、中华神经病学会常委、中华神经病学会北京分会副主任委员、世界卒中组织（WSO）董事会成员、北京医师协会神经内科分会副会长、中国医师协会渐冻人项目专家委员会副主任委员、中华神经病学会肌电图与临床神经生理学组副组长、中华神经病学会神经遗传病学组委员、AME旗下的ATM杂志客编。主要研究方向为神经变性疾病(如运动神经元病，帕金森病，老年痴呆症等)、神经肌肉病及脑血管病。

  ALS：尚缺诊断金标准

  AME：冰桶挑战让肌萎缩侧索硬化症（ALS）成为了焦点，您是研究神经性退行性疾病的专家，从专业角度看，      ALS具有哪些疾病特点？

  樊教授：从临床上看，ALS和阿尔茨海默病(AD) 、帕金森病(PD)以及多系统萎缩（MSA）都为典型的神经系统退行性疾病dxy2014DXY 。这类疾病基本特点是随年龄增长，神经细胞功能以较正常人更快的速度逐渐丢失，影响了正常生活；突出特点是目前人类对ALS病因认识不足，其发病机制是目前神经科学基础研究的热点。目前普遍观点认为，这类疾病的发生与基因、环境相互作用有关，随着年龄增长，损伤日渐积累，从量变到质变，最后导致了疾病的发生，老龄化社会在这类疾病发病率逐渐攀升中扮演了重要角色。

须特别指出：在中国，ALS并不属于罕见病，应为少见病。“罕见病”这个概念灵活性较大，对人口稀少的国家而言，ALS是罕见病，但对于人口众多的中国，2/10万～4/10万（美国最新报道数据）的发病率并不算低。为什么要强调这点？是因为神经退行性病变的科学研究具有共性，在人口众多的国家，不应将ALS按罕见病对待，应更积极地开展相关研究。

  AME： ALS现阶段诊疗存在哪些不足？

  樊教授：目前诊疗的最大问题可能是缺乏诊断金标准，我们希望能找到一些生物标志物用于该病的确诊。我们知道AD患者的脑脊液-Aβ42、脑脊液-tau蛋白水平在其临床早期诊断中具重要意义，但尚未发现ALS相关的具确诊意义的病理生理学标志物。

  AME：那目前ALS有哪些鉴别诊断要点？

  樊教授：要警惕false positive 和false negative.前者是过度阳性化（假阳性），如肌肉束颤，在正常人过度焦虑、劳累时，都可能出现，但患者来到门诊时，对罹患ALS的焦虑及价格不菲检查带来的压力，束颤可进一步加重。要防止误诊，对某些症状不要过度重视或夸大，避免增加病人的心理负担与经济压力。

  后者是false negative， 要注意筛查是否存在肿瘤、甲亢、风湿免疫病等可能诱发ALS mimic syndromes（类ALS综合征）的疾病。ALS mimic与ALS的治疗不同，应以控制病因为主。此外，随访很重要，曾有一患者，前来就诊时表现为典型ALS症状，随访半年后发现该患者风湿免疫性疾病相关指标明显增高，后来按风湿治疗，各项指标恢复正常，十余年内ALS症状并没有再发展。此案例中，ALS与风湿免疫病同时出现，很难说只是巧合。所以一定要鉴别是原发性还是继发性ALS疾病，曾有一个患者，ALS治疗过程中发现甲亢，甲亢治疗后ALS病情也得以改善。有时候我们看到“ALS治愈”的新闻，其实更可能是“ALS mimic治好了”，类似ALS的临床症状也得到了改善。

肌电图“挑大梁”

  AME：肌电图似乎在ALS的诊断中具有重要意义？

  樊教授：临床早期诊断中，肌电图能“探查”到亚临床指标：譬如说，患者自我感觉仅仅下肢有异常，上肢正常，但通过肌电图可以发现上肢已发生肌肉神经源损害。ALS的肌电图特点是广泛性，而非局部的肌肉萎缩。所以一个规范的肌电图检查，应是全身的，患者只感觉手部肌肉“不好”，此时其他部位也应行肌电图检查，打个比方，颈椎病患者手部肌肉的萎缩是颈椎压迫造成的，多为局部病变，不会出现ALS广泛性萎缩的特点，此时一个全身肌电图检查对ALS与其他疾病的鉴别诊断非常重要。但这不意味着ALS的诊断要完全依赖肌电图，对症状典型的ALS中晚期患者，肌电图并非必须的，但同时这类患者已经错失了最佳治疗时机。

  可将肌电图视为神经科查体的延伸，一般辅助检查，如核磁共振等，可提示患者脊椎受压情况，但最终是否诊断为颈椎病，还得看其结构变化是否与神经功能变化一致。日本曾经做过一个实验，用螺丝拧紧狗的颈椎，如一次性拧紧30%，那只狗就会立刻瘫痪，但这时做核磁共振，会发现狗的颈椎压迫并不“严重”。但如果用一年时间，慢慢地将螺丝拧紧70%，只剩30%颈椎空间，狗却并无特殊临床表现，仍是活蹦乱跳的，此时核磁共振显示颈椎压缩面积却非常大。而肌电图不是单纯的辅助检查，即使临床查体并未发现肌肉束颤、萎缩，但可能肌电图已经显示肌力萎缩了，这在临床上具有重要的提示作用。

  反义寡核苷酸，关掉突变点

  AME：今年9月，北医三院启动了“科技助力渐冻人公益项目”，研发了针对ALS的分子遗传学检测包，能给我们介绍一下该项技术吗？

  樊教授：不管AD、PD还是ALS，都有10%左右患者有明显家族史。这类病人的致病基因是可溯的。研究发现，SOD1、TARDBP、FUS还有欧洲人群的C9ORF72（欧洲常见，中国少见）是ALS最常见的四个致病基因。通过对10%患者致病基因的研究，可对另外90%患者病情有更深刻的理解。从目前研究成果看，ALS发病很可能与蛋白异常有关，由TARDBP基因编码的TDP-43蛋白正常情况下存在于细胞核内，出现异常时该蛋白可从细胞核析出沉淀到细胞质，长期细胞不堪重负便可致坏死。不仅基因突变，环境也可以导致该蛋白异常，这对ALS散发病例的研究具重要意义。

  北医三院这次开发分子遗传学检测包，主要针对家族性ALS，能精准找到发病是由哪个基因的哪个外显子、哪个突变位点导致的，再利用反义寡核苷酸技术，通过人工合成的小分子，将突变基因的“开关”关掉，也就是针对基因的药物治疗。适用于有家族史或者发病年龄少于30岁、父母健在、存在基因突变可能性的人群。给患者带来的直接好处有：1.倘若ASO技术治疗有效性得到验证，患者就可尽早获益了；2.对未发病的基因携带者（发病与否与遗传外显率、环境有关），及早检测有助于及早预防，通过规避过量剧烈运动、大量味精摄入、特殊工作环境等有害因素，使携带者晚发病甚至不发病。除外，已行基因检测的携带者，一旦发病，无需等典型临床症状出现，可第一时间进行治疗，干预越早，治疗效果越佳。

  AME：对于不能治愈的ALS，能否给一些人文关怀建议？

  樊教授：中国医生更注重病因诊断与治疗，容易忽视患者的生活质量问题，而在西方国家，ALS患者疼痛、呼吸、睡眠、流口水等问题，都是作为一个很大的专题在研究的。不仅要注重对患者生活质量的提高，还要帮助提高照料患者的亲属生活质量。

让病人参与自己的健康管理

  AME：北医三院有丰富的神经系统慢病管理经验，能介绍一下贵院是如何开展神经病房的慢病管理吗？

  樊教授：神经内科慢病主要是脑血管病，其管理的最大问题是二级预防，患者入院治疗，病情一般能得到初步稳定，但随年龄增长、其他危险因素增加，其复发率可达正常人九倍以上。所以我们尝试通过互联网建立慢病管理体系，把卒中预防做好。系统最大特点在于对患者开放，他可用专用账号在家上网登录系统，查看医院录入的自己的血压、血脂、用药等情况，出院后还可自己更新上述指标。此外，我们提供了一个医患交流专用的BS软件，安排医生轮值，及时回答患者在上面提的问题，这样子可以提高用药依从性，减少患者疑虑与犯错：比如二级预防是终身用药，血压血脂正常不代表能把降压药停掉，如果患者担心副作用想停药，我们可通过网络再指导他查肝功。这个系统最大特点是病人参与到自己的健康管理，直观向他展现各项指标的变化，让他产生自我健康管理的成就感。通过慢病管理系统，我院脑血管病患者复发率下降到3%（我国目前脑血管病年平均复发率可达12%~15%）。此外，我们还对患者进行了分层，极高危病人每3个月提醒前来复查一次，危险因素多者，建议到卒中随访门诊看，减少他们的挂号困难。

  事实上，这个系统正在升级，下一步将与北大信息学院一同开发基于手机等移动终端的管理系统，通过手机就能进行慢病管理，更加便利普及。