随着罕见病支持政策出台步入快车道，国家药监局在年中发布的《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》提到，对批准上市的相关儿童新药和罕见病新药，分别给予不超过12个月和不超过7年的市场独占期限，独占期间内不再批准相同品种上市。

“市场独占期”由此成为2022年罕见病领域的焦点议题之一。

10月28日-11月4日，由中国罕见病联盟、中国医药创新促进会主办的2022年中国罕见病大会在北京召开。中国药科大学国际医药商学院副院长茅宁莹教授，在分论坛上介绍了团队最近面向28家国内外制药企业的一项调研，在“罕见病用药的研发、审批、上市环境应该最先改善的方面”中，企业选择“药品上市后独占期”高达20%，位列第一。

总体上看，罕见病药物供给的问题集中在“两端”：在药物生产端，受关注度少，研发周期长、难度大，引进阻碍多；在药物支付端，药费高昂，患者负担沉重。上述两端又紧密相关：患者无力承担费用，则企业投入药物研发与引进的热情低，研发成本更高，竞争不足，则支付端费用则居高不下。

那么，市场独占期制度如何调动产业积极性，吸引更多人才与资金汇聚到罕见病药物研发领域？另一方面，又怎样尽量避免独占市场带来的问题？

市场独占期何以助力研发

市场独占期的概念，正是源于世界上第一部与罕见病药物研发相关的法案——美国的《孤儿药法案》（《the Orphan Drug Act》，下文简称ODA）。

ODA在1983年1月颁布后多次修订，规定了对“孤儿药”（罕见病用药）研发机构的税收抵免、可获得研究资助和研究建议、特殊批准通道、免除部分临床数据申报和药物获批后享有7年市场独占期等支持措施[1]。

法案的效力有目共睹：1983年以前，美国上市的孤儿药数量约为10个，1983-2020年，FDA共授予了5757个孤儿药资格，批准上市943个孤儿药适应症，涵盖559种药物（180个药物获批≥2个孤儿药适应症）[2]。

40多年来，日本于1993年修订《药事法》、欧洲于2000年左右颁布相关法规，均规定了10年的市场独占期以及多款优惠性政策，同样大为刺激了罕见病用药在日本、欧洲的研发与上市[3]。

ODA颁布后，药企逐渐认识到，与专利保护相比，市场独占期的效力大大增强。这是因为，药企申请专利的日期要在临床前研究、临床试验、报送FDA审批之前，而专利保护期仅为20年，等到这款药上市，实际保护期可能已不足7年；更重要的是，其他制药企业可以根据成分组合、制造方法、特定疾病用途等申请专利，也能轻易地让相似甚至同样的药物上市。

而市场独占期可以视作针对药品上市后有关销售市场的明确规定。对企业而言，它有效地降低了仿制药出现的可能性，极大推动了研发新药的动力。尤其是，该法案有效推动了有潜力的中小药企迅速成长，推进了制药产业向生物制药方向发展。

上世纪80年代以来，生物工程技术不断取得突破，过去在人体或动物中提取治疗物的方式，有望向大批量工业化生产转变，制药产业面临新一轮变革。但基于有漏洞的专利保护制度，大型药企对中小药企和研发团队有着压倒性的优势，使得占有资源优势的大型药企存在规避专利保护、以仿制技术生产合规“原研药”的可能。这不仅挫伤了广大中小企业、科研机构及团体的研发的热情，也限制了资本对其的支持，严重影响着制药领域的竞争力，以及新技术、新药物的涌现。

市场独占期制度的出台，无形中构建了以研发成果为中心的生产体系，使得中小企业有信心不断研发新药、进入市场。

例如，如今在生物制药领域十分知名的安进、基因泰克公司，在上世纪80年代属于创立不久的新兴企业，其拳头产品在通过孤儿药认定后，成为了公司迅速发展的重要基础。现在，这两款产品有着更为广泛的应用——安进的促红细胞生成素（EPO）和基因泰克的重组人生长激素（hGH）。

再比如，“孤儿药法案”在推动罕见病药物研发的代表性成就之一，就是戈谢病药物的应用与发展。在“孤儿药法案”的保护下，这款世界上首个酶替代疗法的药物既造福了生命受到严重威胁的戈谢病群体，又促成了生产公司健赞的崛起，其后来持续产出了多款治疗罕见遗传疾病的药物。

这里十分关键的一点是，对孤儿药资格的认定，企业在计划研发某种药物时即可申请，除说明治疗原理外，需要向FDA证明药物的目标人群在美国少于20万人，或超过20万人但预期无法收回研发生产成本[4]。这也是1983-2020年，FDA授予了多达5757个孤儿药资格的原因。

上世纪90年代，中小型制药企业和生物技术公司向FDA申请孤儿药资格认定，获得通过后，即发布新闻，吸引投资界关注[5]。对原本少有关注的罕见病用药，以市场独占期在内的一系列激励措施，配合资格认定的前置，对打造良性的产业生态链有着积极意义。

平衡多方需求推动创新

然而，“市场独占”引发的最受关注问题是，在没有竞争的情况下，企业定价过高怎么办？

这一问题涉及三者之间的博弈：若限制原研药价格，则影响创新药企业的研发积极性；若限制仿制药生产，则影响更广泛的医药产业发展；最终影响患者的用药可及性。

1984年，影响深远的《药品价格竞争与专利期补偿法》颁布，此后经过多次修订与其他法案的陆续出台，尝试回应这一难题。具体而言，以专利期补偿制度，鼓励原研药生产方的创新药研发；另一方面，简化仿制药申请程序，允许仿制药生产厂商在专利期前开展试验，让仿制药有了合规生产的路径；并且，通过专利链接制度、市场独占制度（含新分子实体药物、首仿药），进一步强化原研药、仿制药的专利保护，以清晰的规定，尽量避免双方可能的纠纷。

需要注意的是，这一系列法案的出台，目的是平衡原研药与仿制药双方的需求，但出发点仍是维护公众健康，保障患者群体的利益，既能用上好药，又能“用得起药”。

在欧洲，政府在为通过审批的罕见病药物规定市场独占期后，在市场准入层面，与企业展开价格谈判，以此防止企业定价过高、对医保负担过重。这与近年来我国的医保谈判较为相似。以英国为例，NHS 在遴选罕用药时，针对价格高、疗效好、成本效益超出NHS可接受阈值的药物，与制药公司签署价格谈判协议，但这对成本、效果等方面的测算要求很高，需要构建公开、完整、动态、多元化、有针对性的评估与谈判机制[8]。

在我国，近年来罕见病领域的政策不断推出，从加快上市审评审批、纳入医保、发布研发指导原则等，旨在不断完善中国罕见病群体的综合支持体系。

在2022中国罕见病大会上，国家医保局医药管理司司长黄华波在讲话中，举了一个令人振奋的案例：脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗药物诺西那生钠注射液大幅降价进入医保目录，据专家分析，2022年1-9月，该药新增使用者2000多人，超过去年同期10倍，销售金额是去年同期的3倍，药企体现了社会责任、经济上直接获益，国家降低了医保负担，患者实现了用药可及，达到了多方共赢的局面。

然而，罕见病保障是一个非常复杂的话题，不是任何一方能独立承担的，最终需要国家、企业、商业保险、社会慈善、其他力量及患者自身等多方共同构建多层次保障体系。

在研发端，罕见病药物审评审批绿色通道的建立、市场独占期概念的提出，鼓舞了业界的信心。在产业层面，近十年来，随着生物技术、基因治疗技术的突破，新一轮创新药研发的热潮正在兴起，中国制药企业也正在努力占据重要一席。

但在罕见病领域，从基础研究到临床试验，力量明显不足，许多企业仍缺乏进入罕见病领域的动力。茅宁莹团队统计了截至2022年6月3日在ClinicalTrails.gov平台检索到的548项针对罕见病的临床试验，中国（包含台湾地区）仅占8项。茅宁莹教授指出，目前罕见病基础研究存在动物模型有待开发、总投入较少等问题，临床试验在患者招募、疗效评估、临床终点选取、监护人配合等方面都存在挑战。

北京病痛挑战公益基金会医疗与创新官龙天伟表示，在持续多年推动罕见病创新转化落地工作中，突出的感受是，“目前中国罕见病药物研发的现状是有‘发’，如引进（license in）药物再做临床开发或直接上市，而真正缺乏的是‘研’。”

目前形势下，市场独占期等强有力的激励性政策需要进一步完善，并与药物研发指导、优先审批制度等措施妥善配合，从而推动更多力量关注罕见病基础研究，汇聚更多人才与资金，让罕见病医药产业蓬勃发展，最终让患者受益。

参考文献：

[1][4] U.S. Food and Drug Administration. Orphan Drug Act[EB/OL].（1983-01-04）[2021-09-22]. https://www.fda.gov/industry/designating-orphan-product-drugs-and-biological-products/orphan-drug-act-relevant-excerpts.

[2] 王敏， 范平安， 王志远， 钱兵， 聂小燕， 管晓东， 史录文， 陈敬. 美国孤儿药资格认定及批准上市情况分析[J] . 中国药事，2021，35 (12): 1406-1413.

[3] 肖海，饶佳宁. 我国孤儿药独占许可制度问题审视与路径构建[J] . 锦州医科大学学报 （社会科学版），2022，20 (1): 19-25.

[5] Abbey Mayers. Orphan Drugs：A Global Crusade[EB/OL].https://www.abbeysmeyers.com.

[6] 王鑫，甄橙. 美国Hatch－Waxman法案研究[J]. 东岳论丛，2017，38(1):165-173.

[7] 杨景舒， 杨殿政， 杨悦. 1983—2019 年美国孤儿药激励政策评价[J] . 中国新药杂志，2021，30 (21): 1921-1927.

[8] 袁妮， 周娜， 杨勇， 宋海， 王勇. 英国罕见病药物准入过程中价格谈判机制的实施经验及启示[J]. 中国新药杂志，2020，29(5):481-486.