第十二届北京罕见病学术大会暨2024京津冀罕见病学术大会征文(051)

李亚静¹  丁瑛雪¹  刘春涛²

通讯作者：丁瑛雪

¹首都医科大学附属北京友谊医院儿科

²首都医科大学附属北京友谊医院消化科

患者，男，9岁， 2022年1月无明显诱因出现呕血，当地医院就诊血常规提示贫血，血小板减少及中性粒细胞减少。骨穿：骨髓增生活跃，巨核细胞减少，可见非造血细胞。镜下共检测400个细胞，其性染色体均为XY。输注红细胞及血小板对症治疗后好转，并口服环孢素治疗。自2023年9月出现频繁呕血、腹痛、乏力（5次），对症治疗后好转。外院超声提示肝实质弥漫性回声改变，弥漫性损伤，肝显著纤维化。脾大，回声增强，门静脉系扩张，食管-胃底静脉曲张，腹腔积液。2024-1-3行经皮穿刺门静脉造影+脾静脉造影+食管胃底静脉栓塞治疗。2024-4-19于我院住院治疗，查体：皮肤及口唇苍白，颈部及双耳皮肤可见网状色素沉着（图1A，1B，1C），双手指甲形态不规则（图略），舌白斑（图略）。辅助检查：WBC 1.38-4.52*10⁹/L，Hb 83-89g/L，PLT 12-30*10⁹/L。生化： ALT 114-209 U/L， AST 74.3 -127.4U/L， ALP 662 U/L。总蛋白64.2 g/L，白蛋白38.9 g/L，总胆红素：56.84 umol/L，直接胆红素40.28 umol/L，间接胆红素：16.56 umol/L凝血功能： D-Dimer：1.52 ug/ml。胃镜：食管静脉曲张（重度），食管上段胃黏膜异位，食管上段狭窄（图略）。全外显子基因分析先证者检测出X染色体上DKC1基因的半合子变异[NM _001142463.3： c.146C> A： p.Thr49Lys]，家系验证结果提示突变基因来自于母亲，为杂合突变（图3）。家族史：G3P3，第1胎第1产6月龄时因“先天性心脏病”夭折，第2胎第2产为一男孩14岁，现体健（未行基因检测）。患儿有一舅舅幼年时夭折（具体不详）。入院后予粒细胞刺激因子肌注、血小板输注、普萘洛尔降低门脉高压对症治疗。建议完善内镜下治疗，家属拒绝。肝移植科会诊考虑存在肝移植适应症，考虑亦需骨髓移植，风险较高。2024-6-25随访，患儿无消化道出血。

   先天性角化不良是一种罕见的遗传性疾病，发病率约1/100万，于 1906 年首次被描述，其特征是皮肤黏膜异常（网状色素沉着过度、黏膜白斑和指甲营养不良）、骨髓衰竭及易患癌症[1， 2]，亦可合并肺纤维化[3]、肝纤维化[4]、食管狭窄[5]等。端粒功能异常是该病的主要发病原因[6]。目前已鉴定出19个相关基因，20%的致病性突变存在于DKC1中[7]。

先天性角化不良患者典型体征。ABC示双耳、颈部网状色素沉着；DE示指甲营养不良，变形萎缩；F：舌黏膜白斑。分图附后。（图略）

胃镜（2024-4-22）：胃镜近镜至食管上段见管腔狭窄，内镜无法通过。鼻胃镜经口进镜至距门齿14cm处可见两处橘红色黏膜。其下食管可见瘢痕性狭窄。距门齿20cm以下可见食管3条结节或瘤状粗的曲张静脉，呈蓝色。曲张静脉最大直径1cm，未向下延伸至胃底。红色征阴性，未见出血征。贲门闭合自然，齿状线清晰。胃底黏膜光滑，蠕动好，色红，无肿物与溃疡。胃体黏膜光滑，皱着清楚，蠕动好。胃角黏膜光滑，红白相间，以红为主。（图略）

胃窦黏膜光滑，色红，蠕动好，分泌物不多，未见糜烂及抗原。幽门口圆，开放好，幽门黏膜光滑，未见充血水肿。十二指肠球部黏膜光滑，无溃疡。十二指肠降部黏膜无异常。诊断：食管静脉曲张（重度），食管上段胃黏膜异位，食管上段狭窄。（图略）

以消化道出血为首发表现的先天性角化不良患者、患者父亲、患者母亲测序图，红色箭头出部分指示突变碱基位置。上：患者chX153993780位置存在c.146C>A的半合子突变（反义链）；中：患者父亲chX153993780位置未发现变异（反义链）；下：患者母亲chX153993780位置存在c.146C>A的杂合突变（反义链）。

3、初步诊断

先天性角化不良

先天性再生障碍性贫血，重度食管胃底静脉曲张，食管上段胃黏膜异位，食管上段狭窄，肝纤维化，肝功能损害，胆囊结石，胆汁淤积症，肠道菌群失调，脾大

参考文献

1.  Fernandez Garcia MS， Teruya-Feldstein J. The diagnosis and treatment of dyskeratosis congenita: a review. J Blood Med. 2014;5:157-67. Epub 2014/08/30. doi: 10.2147/JBM.S47437. PubMed PMID: 25170286; PubMed Central PMCID: PMCPMC4145822.

2.  Tummala H， Walne A， Dokal I. The biology and management of dyskeratosis congenita and related disorders of telomeres. Expert Rev Hematol. 2022;15(8):685-96. Epub 2022/08/06. doi: 10.1080/17474086.2022.2108784. PubMed PMID: 35929966.

3.  Fukuhara A， Tanino Y， Ishii T， Inokoshi Y， Saito K， Fukuhara N， et al. Pulmonary fibrosis in dyskeratosis congenita with TINF2 gene mutation. Eur Respir J. 2013;42(6):1757-9. Epub 2013/09/28. doi: 10.1183/09031936.00149113. PubMed PMID: 24072216.

4.  Janeela AM， Singh KA， Alexander V， Kumar SE， Kuryan P， Kodiatte TA， et al. Liver involvement in dyskeratosis congenita-Case series and concise literature review. Indian J Gastroenterol. 2024. Epub 2024/03/20. doi: 10.1007/s12664-023-01505-x. PubMed PMID: 38504006.

5.  Xiang X， Miao C， Xu Z. A case of dyskeratosis congenital associated with esophageal stricture in a young child. J Dtsch Dermatol Ges. 2023;21(8):914-5. Epub 2023/06/07. doi: 10.1111/ddg.15090. PubMed PMID: 37282736.

6.  Dorgaleleh S， Naghipoor K， Hajimohammadi Z， Dastaviz F， Oladnabi M. Molecular insight of dyskeratosis congenita: Defects in telomere length homeostasis. J Clin Transl Res. 2022;8(1):20-30. Epub 2022/02/01. PubMed PMID: 35097237; PubMed Central PMCID: PMCPMC8791241.

7.  AlSabbagh MM. Dyskeratosis congenita: a literature review. J Dtsch Dermatol Ges. 2020;18(9):943-67. Epub 2020/09/16. doi: 10.1111/ddg.14268. PubMed PMID: 32930426.