第十三届北京罕见病学术大会暨2025京津冀罕见病学术大会（064）

1.首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院产前诊断中心

2.首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院产科

杨树法¹，宋伟²，闫有圣^1*

通讯作者：闫有圣:

摘要
目的：本研究旨利用多种遗传学检测方法探讨一智力障碍家系的遗传病因。

方法：通过全外显子组测序（WES）初步筛查导致该家系智力障碍的致病变异，并采用Sanger测序进行验证。为了确定变异的致病性，研究收集了完整的家系，并用Sanger测序验证变异与智力障碍在家系中的共分离关系。按照ACMG指南判定变异的致病性。利用AlphaFold 程序预测并建模蛋白的3D结构，然后在CHARMM36 力场下利用GROMACS软件进行分子动力学模拟，进而分析分子动力学指标的变化。利用UGENE 软件分析变异位点的种属保守性。对基因进行生物信息学分析，分析基因的功能特点。

结果：该家系中共收集4代人，涉及12名家庭成员，共4名智力障碍个体。主要症状为智力低下，其他症状包括运动发育迟缓、语言发育受损、感受性语言受损、步态异常、注意缺陷多动障碍、视力受损、鼻梁低平、鼻小以及眉尾偏低等。对先证者、先证者父母（母亲患病、父亲正常）进行Trio-WES检测，先证者携带AGO2 (NM_012154.5):c.2149T>C (p.Cys717Arg)，该变异遗传自母亲。其他症状相关变异包括：1）ALDH18A1 (NM_002860.4): c.683C>T (p.P228L)， 新发变异。2) ASH1L (NM_018489.3):c.6238G>A (p.V2080I)，遗传自父亲。3) TUBGCP2 (NM_006659.4):c.854A>G (p.Y285C)和c.373G>A (p.A125T)，分别遗传自父母。在综合考虑遗传方式、共分离以及临床症状的基础上，将AGO2 (NM_012154.5):c.2149T>C (p.Cys717Arg)作为验证对象。利用Sanger测序对4名智力障碍个体进行了验证。结果显示家系中所有4名智力障碍个体均携带 AGO2 基因（NM_012154.5）c.2149T>C（p.Cys717Arg），其中第一代智力障碍个体为新发变异。家系中无症状个体不携带该变异。根据ACMG指南，该新变异被评估为“可能致病”。该变异位于 AGO2 基因的保守位点，在不同种属保守。3D建模和分子动力学模拟表明，该变异影响AGO2蛋白氢键数量、溶剂可及表面积（SASA），影响蛋白质功能。AGO2在大脑皮层的胶质细胞和神经元细胞中表达。AGO2及其相互作用蛋白参与转录后调节。

结论：本研究首次在中国人群中发现 AGO2 基因的新变异致LESKRES。本研究结果扩展了 AGO2 基因致LESKRES的变异谱，并强调了全外显子组测序在智力障碍遗传病因诊断中的重要价值。