本文作者：陈哲晖，杨艳玲

本文刊于中国实用儿科杂志  2020 Vol.35（7）：497-501

基金项目：国家重点研发计划［2017YFC1001700；2019YFC1005100］

摘要

遗传代谢病种类繁多，临床表现多样，缺乏特异性，个体差异较大，容易与常见疾病混淆，引起误诊和漏诊。遗传代谢病涉及多个器官系统，可以表现为神经精神损害、心血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、血液系统疾病、皮肤病以及骨病等，临床诊断困难，需要依靠特殊生化检测和基因分析。因此，对于一些常见疾病、治疗效果不佳或有难以解释的临床症状和实验室检查时，需要进一步分析病因，减少误诊，才能精准治疗，改善预后。

关键词 遗传代谢病；常见病；误诊；精准治疗

遗传代谢病是一大类单基因遗传病， 绝大多数属于罕见病， 由于致病基因变异引起物质代谢障碍， 酶、 受体、 载体等功能缺陷， 体内生化物质在合成、 降解、 转运和储存等途径出现异常， 产生一系列疾病。遗传代谢病以常染色体隐性遗传病为主， 少数为常染色体显性遗传、 X连锁或者线粒体基因遗传病。迄今为止已命名的遗传代谢病有900多种， 其涉及的疾病病种多， 病因复杂， 按照受累的代谢物分类可分为小分子代谢病（氨基酸、 碳水化合物、 脂肪酸、 尿素循环障碍、 有机酸、 核酸、 金属元素代谢异常等）及大分子代谢病（线粒体、 溶酶体、 过氧化物酶体、 高尔基体病等细胞器病）。临床表现多样， 可涉及多个器官系统， 症状缺乏特异性， 即使相同疾病个体表现差异显著。由于疾病罕见， 临床识别困难， 遗传代谢病的诊断主要依靠生化代谢、 影像、 病理及基因分析。精准诊断是正确治疗和防控的前提。遗传代谢病可在胎儿期到成年起病，轻重急缓不同，常以某个器官或系统的非特异性损害形式发病，隐藏在常见疾病背后，难以鉴别，容易引起误诊误治。因此，对于常见疾病的患者，也需要深究病因，注意鉴别遗传代谢病等罕见病，争取治疗时机。

1　容易被误诊的遗传代谢病

1.1　容易被误诊为神经精神疾病的遗传代谢病　许多遗传代谢病以神经系统损害表现为首发症状，诊断常停留在表象，如智力障碍、癫痫、脑炎、脑性瘫痪、脑积水、精神分裂症等，如果未能进行病因诊断，遗传代谢病会被忽视（表1）。

苯丙酮尿症为遗传代谢病中的经典疾病，主要病因为苯丙氨酸羟化酶基因突变导致肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏，使得食物来源的苯丙氨酸无法代谢，有毒代谢物蓄积，引起脑细胞损伤，影响神经系统发育，癫痫、智力运动发育落后、精神行为异常为最常见的临床症状。刘艳等［1］对39例苯丙酮尿症进行分析，其中15例曾误诊为脑性瘫痪、脑发育不全。此外，笔者所在医院对111例苯丙酮尿症的误诊原因进行了分析，16%在第1次就诊时被诊断为癫痫、脑性瘫痪，4.7%被诊断为孤独症［2］。甲基丙二酸血症为有机酸代谢障碍中最常见的疾病，以脑损害为主，可导致多器官损害，临床症状轻重不一。轻型患者可无临床表现，仅有生化异常，早发型重型患者自新生儿早期出现惊厥、代谢性酸中毒、意识障碍、呼吸困难，甚至死亡。多数早发型患者遗留神经系统后遗症，导致智力障碍、癫痫等，因此常被诊断为智力障碍、脑性瘫痪、孤独症［3-5］。一些学龄期或成人晚发型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症的患者以精神行为异常为主要表现，被误诊为精神分裂症［3，6］。同型半胱氨酸血症2型常在青春期或成年发病，引起性格改变、焦虑、抑郁等异常，常被误诊为原发性精神障碍。王峤等［7-8］曾报道1例亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷导致学童精神分裂症，经叶酸、甜菜碱等治疗后康复。

1.2　容易被误诊为心血管疾病的遗传代谢病　一些有毒代谢产物导致心肌损害或血管损害，引起扩张性心肌病、心肌肥厚、心律失常、心功能衰竭、高血压、肺动脉高压、心梗等一系列心血管事件，甚至心脏性猝死，可能被误诊为心肌炎、心肌病、血栓、高血压等（表2）。

同型半胱氨酸血症1型是由于胱硫醚β合成酶缺陷导致的同型半胱氨酸代谢障碍，患者血液同型半胱氨酸升高，导致心、脑、血管、肾脏及眼等多器官损伤。Li等［9］曾报道一家系两姐弟患病，姐姐死于不明原因高血压、脑血管病，弟弟于疾病早期经肝移植治疗后康复。同型半胱氨酸血症2型是我国成年高血压、心血管疾病的主要病因之一。丙酸血症为丙酰辅酶A羧化酶缺陷导致的有机酸血症。由于体内丙酸及其旁路代谢物质堆积，造成脑损害、代谢性酸中毒、低血糖、高血氨、高甘氨酸血症等，同时有毒代谢物在心脏堆积，可导致心肌细胞能量代谢障碍，抑制心肌细胞钾离子通道，引起心肌病及长QT综合征，导致猝死。不明原因的扩张型心肌病可以是晚发型丙酸血症的首发或者惟一表现［10-11］。线粒体作为细胞的“能量工厂”，由于疾病导致能量代谢障碍，无法满足机体所需能量时，心脏、肌肉、大脑等耗能最多的器官便会首先受到影响。线粒体心肌病中较为常见的类型为肥厚型心肌病［5］，这可能是因为线粒体能量代谢异常导致心肌细胞的线粒体数目增加，心肌纤维化，使得心肌增厚。例如线粒体疾病中的线粒体脑肌病伴乳酸中毒及卒中样发作和Leigh病，患者心脏的异常主要以心脏肥厚为主，其次为心律失常［12-13］。Barth综合征又称3-甲基戊烯二酸尿症Ⅱ型， 是一种罕见的致死性X连锁遗传病， 为有机酸尿症中的罕见类型， 由于3-甲基戊烯二酸蓄积、 线粒体能量代谢障碍，导致心内膜弹力纤维增生症、心功能不全，多在婴儿期发病，心肌病所致的心力衰竭以及中性粒细胞减少继发的严重感染是造成死亡的重要原因，早期诊断和早期治疗可有效改善其预后［14］。线粒体脂肪酸代谢病是一种潜在的致死性遗传代谢病， 可在任何年龄发病， 心肌损害是主要危害。患者临床表现及首发症状各异， 病情轻重及进展速度不一， 容易被误诊为心肌炎、 心肌病［15-16］。原发性肉碱缺乏症是国内外新生儿筛查和高危筛查的重点疾病，常因上呼吸道感染、胃肠炎、长时间禁食、疲劳、药物等原因诱发急性发病，严重者发生恶性心律失常、心肌病，甚至猝死。成人醉酒、感冒及长时间剧烈运动可能导致心脏性猝死。孕产妇严重肉碱缺乏可能导致胎儿、新生儿心脏性猝死。如能早期给予左卡尼汀支持，多数患者预后良好，可以健康生存［15-17］。

1.3　容易被误诊为肾脏疾病的遗传代谢病　一些遗传代谢病代谢通路产生的有毒代谢物沉积在肾脏， 可以导致各种不同类型的肾脏疾病， 容易被误诊为肾小管酸中毒、 溶血尿毒综合征、 肾炎等（表3）。

甲基丙二酸及其代谢产物对肾脏的损害主要以肾小管间质性损害为主，而同型半胱氨酸会影响肾脏内皮细胞和肾小球系膜细胞功能。因此甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症的患者其肾脏临床表现主要以肾小管功能异常、肾小管酸中毒或肾性高血压为主。有些患者以溶血尿毒综合征形式发病，国内外均有报道［18-20］。肝豆状核变性的病因为体内铜代谢障碍， 通常以肝硬化、 眼角膜K-F环和锥体外系损害为典型临床特征，但是肾脏损害也不少见。在一组18例以肾损害为首发症状的肝豆状核变性的病例研究中，6例曾被误诊为急性肾炎，4例初诊为肾炎性肾病，1例为溶血尿毒综合征［21］。

1.4　容易被误诊为肝脏疾病的遗传代谢病　肝脏为机体最重要的代谢器官，是遗传代谢病除神经系统外第二易受累器官。常见的症状主要为肝脏肿大、脂肪肝、黄疸、胆汁淤积等，容易被误诊为肝炎、脂肪肝、胆汁淤积症等疾病（表4）。

在正常情况下，食物中的蛋白质经过肝脏尿素循环形成尿素。如果尿素循环出现障碍，则会产生高氨血症；同时由于氨的肝毒性，患者常发生严重的肝功能异常，容易被误诊为肝炎［22-23］。脂肪酸氧化代谢障碍的患者由于各种原因的肉碱合成或转运障碍导致脂肪沉积在肝脏，除了引起高氨血症外，还会出现肝功能异常，脂肪肝等。原发性肉碱缺乏症常由于患者出现意识障碍及肝脏增大，与瑞氏综合征难以区分［15，24］。血液氨基酸及酰基肉碱谱分析、尿有机酸分析可以快速鉴别并诊断这类疾病［15，24］。

1.5　容易被误诊为皮肤疾病的遗传代谢病　一些遗传代谢病以皮肤黏膜损害为主要特征（表5）。如生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症，常见表现为湿疹、皮肤干燥、脱皮、口角炎等。王红梅等［25］对疑诊生物素酶缺乏症的患者进行了临床研究，确诊的18例患儿中有16例发生了湿疹样皮疹或皮肤干粗。枫糖尿症为支链氨基酸代谢障碍性疾病，常以脑损害为主，但亦有因必需氨基酸缺乏导致的皮肤损害［26］，易被误诊为皮炎。一些线粒体病的患者有些也有皮肤损害，被诊断为鱼鳞病［27］。先天性糖基化异常影响全身多系统器官，皮肤损害的表现为其重要的临床表现，常为首发症状［28］。Hartnup病患儿以脑损害、皮肤损害为主要特征，尿液氨基酸显著增高，烟酸补充治疗疗效显著。（表5）

1.6　容易被误诊为血液疾病的遗传代谢病　血液系统异常是一些遗传代谢病的常见表现，有时为惟一表现（表6）。在新生儿期起病的酪氨酸血症Ⅰ型患者常有类似新生儿肝炎表现，且有凝血功能障碍［29］。慢性型酪氨酸血症Ⅰ型患者常表现为肝硬化、肾小管功能障碍，合并低磷血症性佝偻病、糖尿、蛋白尿及氨基酸尿等，但有些患者仅有血小板减少表现［30］，容易误诊为血液系统疾病。戈谢病是一种严重的溶酶体病，常多器官受累，个体表现差异较大。其中，戈谢病1型以肝脾肿大和骨骼损害为主，常同时伴有贫血及血小板减少等血液系统异常，可能被误诊为脾功能亢进接受脾切除术［31-33］。Pearson综合征是由于线粒体DNA缺失引起的严重疾病，主要表现为输血依赖性贫血，还有胰腺外分泌不全、乳酸酸中毒等，患者常常因“贫血”多次就诊［34］。（表6）

1.7　容易被误诊为骨病的遗传代谢病　一些遗传代谢病患者体内有毒代谢物沉积在骨骼或者关节里， 易引发骨骼或者关节的变形， 有时仅为惟一表现（表7）。黏多糖贮积症是溶酶体贮积症中最常见的类型， 其代谢底物氨基葡聚糖可在全身多个组织器官沉积， 当其沉积在关节或骨骼时， 会导致关节僵硬、 爪形手、 骨骼变形， 可能被误诊为佝偻病、 类风湿性关节炎等［35-36］。肝豆状核变性患者罕有佝偻病表现， 且有时仅为惟一表现， 极易被误诊［37］。（表7）

2　遗传代谢病的诊断

遗传代谢病患者表现复杂，缺乏特异性，对于可疑的患者，应调查病史、家族史，寻找可能的发病诱因，并进行详细的体格检查，了解生长发育情况。一般实验室检查、肝肾功能、肌酶、骨骼X线、心电图、腹部超声、超声心动图、脑计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）等检查有助于发现器官损害。代谢分析需要依靠特殊检查，如血液总同型半胱氨酸、氨基酸及酰基肉碱谱、尿有机酸谱、血液铜蓝蛋白测定、白细胞溶酶体酶活性测定。基因分析是遗传代谢病确诊的关键，也是指导家族遗传咨询及下一个同胞产前诊断的基础。对于诊断不明死亡的患者，应保存尿、血清或血浆、干血片、抗凝血、冷冻组织等，以争取代谢尸检，明确病因，指导家族成员的疾病防控［16］。

3　遗传代谢病的治疗

总体原则是针对疾病造成的代谢异常进行调节， 限制相关前体物质的摄入， 减少毒性代谢产物产生， 补其所缺， 排其所余， 禁其所忌。根据不同病种及个体情况， 给予饮食干预、 药物治疗、 酶替代治疗、 细胞或器官移植。苯丙酮尿症可以通过低苯丙氨酸饮食治疗， 四氢生物喋呤缺乏症的患者需补充四氢生物喋呤， 部分甲基丙二酸血症患者肌肉注射维生素B12后病情缓解。糖原累积症1型患者食用生玉米淀粉可改善疾病， 糖原累积症2型、 Fabry病则需酶替代治疗。部分线粒体病患者通过维生素B1、 辅酶Q10、 左卡尼汀、 中链脂肪酸等细胞能量支持后好转。早期造血干细胞移植对黏多糖病、 腺苷脱氨酶缺乏症、 肾上腺脑白质营养不良疗效较好。肝移植是根治尿素循环障碍、 同型半胱氨酸血症1型、 酪氨酸血症1型的方法［16］。多数遗传病的临床表现与某些常见病类似，需要仔细鉴别，深究病因。近年来，随着扩展的新生儿筛查的普及，多种氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢病患者可获得症状前诊断与治疗，显著降低了这些疾病导致的器官损害及伤亡。遗传代谢病的治疗方法在不断进步，正确的病因诊断是正确诊断的前提。

参考文献 (略)

（2020-05-20收稿）