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甲基丙二酸血症及治疗

作者:稿件来源 基因治疗 日期:2020-09-04 浏览量:54

一、什么是MMA

MMA是甲基丙二酸血症(methylmalonicacid)的简称,是一种常染色体隐性遗传的先天性代谢缺陷疾病。其原因是由于代谢缺陷导致的血液中甲基丙二酸水平升高。其发病率在国内约1/37,000。定位于线粒体的甲基丙二酰辅酶A变位酶(MMUT,methylmalonyl-CoA mutase)突变是MMA的主要类型(约占60%)。其它类型还包括钴胺素代谢相关蛋白A、B、C、D(MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC);甲基丙二酰辅酶A表异构酶(MCEE,methylmalonyl-CoAepimerase);

MMA在新生儿期通常的临床表现为嗜睡、呕吐、体温过低、呼吸窘迫、严重的酮症酸中毒和高氨血症,危及生命。

二、为什么关注MMA

为什么我们会关注MMA呢?这还得从新生儿PKU疾病筛查讲起。PKU指的是苯丙酮尿症(PKU),是一种常见的氨基酸代谢病,是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷,使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸,导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。临床主要表现为智能低下,惊厥发作和色素减少,属常染色体隐性遗传病。

我国PKU等新生儿疾病筛查始于上世纪80年代初,2004年原卫生部颁发《新生儿疾病筛查技术规范》文件,使新生儿疾病筛查更趋于规范化(此后多次修编)。2012年原卫生部联合中国残联启动了新生儿疾病筛查项目(贫困地区),项目利用中央财政专项补助经费,为新生儿开展两种遗传代谢病(苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症)筛查及新生儿听力筛查。新生儿PKU筛查项目的开展极大提高了PKU的早期诊断和干预,主要治疗方法是终生严格限制蛋白质摄入,终生服用PKU配方,一种特殊的营养补充剂,以确保获得足够的必需蛋白质(不含苯丙氨酸)和营养摄入。

在PKU得到越来越好的控制以后,儿科临床专家发现,其它类型的严重危害我国儿童健康的遗传代谢病便凸显出来了,其中重要的一类就是MMA。这一类罕见病可归属于氨基酸/有机酸代谢异常,在国家卫生健康委办公厅关于印发罕见病诊疗指南(2019年版)中的121种罕见病名录里有若干种都属于这一类疾病,主要包括PKU(苯丙酮尿症),PA(丙酸血症),MMA(甲基丙二酸血症),戊二酸血症I型(GA type I),高苯丙氨酸血症(HPA,)、枫糖尿症(MSUD)、异戊酸血症(IVA)等疾病。


三、MMA的治疗策略

1、膳食补充:有关维生素B12代谢异常相关的MMA类型,提升B12摄取,一定程度可补充B12缺乏,帮助催化L-甲基丙二酰-C0A向下游代谢。

2、肝、肾移植:由于正常人的肝脏、肾脏高水平表达甲基丙二酰辅酶A变位酶,可以正常代谢MMA,因此将正常人的肝脏移植到患者体内,则能将患者血液中的MMA进行分解代谢。在MUT类型的基因突变人群中。将肝移植作为一种治疗MMA的外科手段,能观察到手术后患者代谢稳定,神经系统病情受到控制。

3、基因治疗

(1) mRNA制剂输注:进行静脉给药,不受免疫反应的限制,但药物半衰期短,需终身给药,患者生活质量恢复有限。

(2)AAV载体介导基因治疗:使用AAV病毒搭载患者缺失基因,使目的基因在体内持续表达,持续性代谢MMA。基因治疗手段更具针对性,持久性,能够获得较为理想的治疗效果,大大减轻患者痛苦。