针对渐冻症领域全球诊疗研究进展，近期，顶尖期刊《柳叶刀-神经病学》发表北京大学第三医院神经内科樊东升教授团队特邀述评文章《肌萎缩侧索硬化：新时代，新挑战》（Amyotrophic lateral sclerosis: new era， new challenges）。

这篇述评文章提出了渐冻症领域医学研究的四大热点方向，包括探索有效且敏感的生物标志物、基于蛋白结构进行精细病理分型、揭示致病突变对大脑稳态的影响，以及结合环境因素进行精准基因治疗。

药明康德内容团队邀请通讯作者樊东升教授结合该述评文章分享渐冻症诊疗现状和发展趋势

樊东升教授解读

1. 结合您的经验，目前在渐冻症的诊疗中，最具挑战性的环节是什么？潜在解决方案或方向是什么？

樊东升教授：最具挑战性的问题还是在于疾病的异质性，它并非是一种机制单一的疾病，而是各种原因导致的一种临床综合征。如果对疾病本质不能精细分类分析，寻找有效治疗将非常困难。

因此，未来需要通过基础研究对疾病进行更精准的分型——从原来基于临床表现和基于病理的分型，发展到基于致病蛋白的分型。目前冷冻电镜能够更清晰揭示蛋白结构的差异，比如tau蛋白，实际上在冷冻电镜下看到的4Rtau、3Rtau结构是不一样的，而这些不同结构都会导致疾病一定程度、有时甚至是本质性的差异。当我们对疾病本质有了更深刻的理解，才能够更有针对性地去解决它。

2. 如何理解述评文章标题中的“新时代”，“新”体现在哪些方面？

樊东升教授：随着医学科学的进步，药物研发始终是在往前推进的。但目前我们已经进入到一个各种技术交叉快速发展的时代，包括大数据、AI的发展，这意味着，生命科学已经不仅仅局限于生命科学本身了。

此外，医学和相关技术的发展，可能还伴随着伦理层面的冲击。正如述评文章中提到的“半机器人（cyborg）”，在尚无合适新药的情况下，Peter通过机器人和AI技术对自身进行了“改造”，在某种意义上，只要他的大脑不死，就可以“永生”下去。这在生命伦理的层面提出了严峻的新挑战。

这是最好的时代，同时也是一个很复杂的新时代。

3. 随着对渐冻症风险因素和病理生理学认识的深入，目前临床上有哪些诊疗理念正在转变？

樊东升教授：这些认知更新都会推动临床诊疗的模式变化。比如说，尽管渐冻症是一种神经退行性疾病，但免疫功能对疾病的发生发展也起到重要作用，针对免疫机制进行调节、进行免疫修饰治疗可能是未来的一个重要策略。目前，对于脑肠轴、肠道菌群代谢与免疫功能、神经细胞死亡之间的关系，我们的认识越来越丰富，临床治疗策略也从原来单纯保护神经细胞，发展到免疫、代谢等神经细胞存活相关因素的修饰与调节等综合治疗。

再比如，代谢变化也会影响神经退行性疾病。大数据研究显示，高血糖、高血脂对于渐冻症具有保护作用，而对于阿尔茨海默病（AD）则可能有负面影响。相应地，我们建议渐冻症患者要重视保持体重，避免体重快速下降，血糖血脂不宜控制过低。

4. 加速渐冻症科研攻关和新疗法探索，您团队有哪些重点研究方向？

樊东升教授：鉴于中国人口基数庞大，罕见病患者也是一个不小的群体。因此，我们团队的一项重要工作就是，尽可能把临床资源的优势充分应用于新药研发。相关工作集中在两个方向。一是对患者进行精细分析，因为任何一款潜在新药都需要找准目标人群。如果对患者不加以筛选，潜在药物疗效可能会被稀释。二是寻找更加敏感的临床评价指标。通常渐冻症药物的疗效可能没有那么明显、直观，足够敏感的指标才能更准确评价疗效。

近两年，美国埃默里大学团队开发出ROADS量表，我们团队与之合作完成了中文版ROADS量表。初步研究还发现，相比当前临床试验中最常用的ALSFRS-R（ALS功能评定量表修订版）评分，对于早期病变，特别是在临床试验阶段，新量表所能体现的疾病功能变化更广泛、更敏感。此外，语音识别、动作识别等AI技术也可以帮助我们捕捉到患者的一些变化，从而判断药物疗效。

在“世界渐冻人日”之际，6月25日，樊东升教授也将出席药明康德“让科学引领”罕见病公益系列论坛之肌萎缩侧索硬化及神经肌肉疾病专场，分享他眼中渐冻症领域的未来10年发展图景。