肌萎缩侧索硬化（ALS）作为罕见病的一个代表性疾病，在2022年取得了比较显著的新进展，特别是2022年6月美国FDA公布了其针对包括ALS在内的罕见神经退行性疾病行动计划——一项通过推进安全有效的医疗产品的开发和促进患者获得新的治疗方法，改善和延长罕见神经退行性疾病患者生命的五年战略，使ALS临床研究进展大大提速。

神经时讯特别邀请北京大学第三医院樊东升教授从新药研发、国内状况和新兴技术三个方面对2022年肌萎缩侧索硬化研究进展进行深度解读和总结。

一、新药研发实现突破

1. 针对SOD1基因的反义寡核苷酸药物：tofersen

2022年11月，Nature Communications发表一篇关于SOD1基因表型特征的国际多中心分析文章，通过对全世界上万例ALS病例集中分析，发现SOD1突变致病患者的一个重要表型特点，即在疾病进展与起病年龄之间无关联关系，这对基于SOD1基因突变的反义寡核苷酸药物tofersen未来的治疗策略具有重要意义。

在经过持续多年的研究后，tofersen的结果终于在2022年揭晓。初期的RCT研究发现，tofersen对于ALS进展比较快的患者，其延缓疾病进展速度的趋势比较明显，而对进展较慢的患者作用似乎不是很大。但随着后期开放标签试验的持续应用，研究者惊喜地发现：tofersen不仅对疾病进展较快的ALS患者具有延缓作用，对那些进展较慢的患者，在长期使用后不仅延缓甚至是逆转了ALS的疾病进展。例如一位疾病进展十分缓慢的ALS患者，在参加试验时病程已逾十年，下肢功能因受损只能靠轮椅代步，但在完成tofersen临床试验治疗后，竟能在家中独立行走，其治疗效果令人十分惊喜。

以往观点认为，与儿童起病的脊髓性肌萎缩（SMA）不同，成人起病ALS作为一种神经退行性疾病，病程获得稳定不发展已经是非常好的结果，现在tofersen对进展缓慢患者显示的逆转效应，使基因治疗药物的帮助带来了更大的希望。经此III期临床试验，tofersen获准临床应用可能性不久可期。

而更早地对携带SOD1突变基因的高危人群开启治疗，已成为进一步提高tofersen疗效的关注焦点。目前，全球已启动针对突变基因携带者的自然史观察，并通过在持续的监测中，如发现相关生物标志物异常改变，即启动tofersen治疗的临床试验，以期使治疗效果达到更进一步的高度。

2. AMX0035：一波三折的获批新药

AMX0035是一种苯丁酸与牛磺酸二醇的复合制剂，前者对内质网有保护作用，后者则对线粒体有保护作用，将二者合二为一治疗ALS的II期临床研究，两年前已在《新英格兰医学杂志》上发表。在初次申请拟跳过III期临床研究直接获批时，被FDA否决。但在2022年发表的后续观察中，进一步证实了此药带来的明确疗效，因此，在补充新材料再次向FDA递交申请后，终于在2022年下半年获得FDA批准，商品名为Relyvrio，成为全球ALS继依达拉奉之后的第3个治疗药物，可谓2022年ALS的又一个里程碑式的新进展。

3. 其它新药临床研究有喜有忧

由日本学者进行的肌肉注射超大剂量甲钴胺治疗ALS（50 mg，每周2次），对130例诊断不到1年的早期患者进行随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，结果在16周时发现主要结局指标ALSFRS-R总分的下降幅度，超大剂量甲钴胺组较安慰剂组小43%。该结果于2022年6月发表在JAMA Neurology上，效果令人鼓舞，但试验的关键次要终点并无改善，结果还需进行进一步验证，开放招募阶段的数据有可能阐明长期疗效和生存获益。

与此同时，美国Biohaven公布了来自HEALEY ALS平台试验中Verdiperstat治疗ALS的关键II/III期试验分析结果。在为期24周的研究期间，与安慰剂相比，主要疗效结局及关键次药疗效指标均无统计学差异。Verdiperstat是一种具有脑渗透性的强效、选择性MPO抑制剂，前期研究显示抑制MPO诱导的病理性氧化应激和导致神经系统退行性疾病细胞损伤的炎症可帮助保护神经元。

4. 干细胞与基因工程结合新疗法

除以上两款即将获批及已获批新药走向临床外，一项干细胞与基因工程相结合的新疗法也曙光初现。GDNF是一种胶质细胞来源的神经生长因子，对运动神经元有很强的保护支持作用。将GDNF基因导入干细胞，使后者可持续分泌GDNF以发挥神经保护作用。由美国西达赛奈医学中心进行的一项IIa期临床研究，显示出显著的差异。该结果于2022年9月在Nature Medicine发表。未来如能得到进一步临床验证，将会对绝大多数无基因突变的散发性ALS患者都有助益。且由于其与目前批准的3款临床药物的作用机制各不相同，未来有可能联合成为“鸡尾酒疗法”，从不同角度、不同层面对患者发挥治疗作用。