在儿童血液肿瘤领域，ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ ALCL）是一种具有独特分子特征的恶性肿瘤，其中大部分为NPM1-ALK 融合。非 NPM1-ALK 融合亚型因病例稀少、临床特征复杂，长期以来缺乏系统研究，给诊疗带来诸多挑战。

北京儿童医院肿瘤内科淋巴瘤专业组段彦龙教授团队近日完成研究发表于国际知名儿童血液肿瘤专业期刊Pediatric Blood & Cancer，首次系统剖析了中国儿童非 NPM1-ALK 融合 ALK+ ALCL 的临床特征、治疗反应及预后规律，为该类疾病的精准诊疗提供了重要依据。近日，我们有幸专访段彦龙教授，深入解读这项研究的突破与意义，探讨儿童血液肿瘤的精准诊疗发展方向。

Q1：您的团队开展这项非 NPM1-ALK 融合儿童 ALK+ ALCL 研究的初衷是什么？在研究启动前，该领域存在哪些亟待解决的临床问题？

段彦龙教授：

ALK+ ALCL 约占儿童非霍奇金淋巴瘤的15%，其中90%左右为 NPM1-ALK 融合亚型，相关诊疗方案已相对成熟。但在临床实践中，我们发现部分患儿的融合基因并非 NPM1-ALK，这些患儿临床误诊率高，如果以常见的NPM1-ALK基因去监测微小播撒及残留病灶通常为假阴性；国外报告这类非 NPM1-ALK 融合亚型占比约 6%-10%，国内却因病例分散、缺乏大样本研究，其临床特征、预后规律和适合的治疗策略均不明确。

此前国际上相关研究多基于西方人群，中国儿童的相关数据几乎空白，导致临床诊疗缺乏针对性依据。例如，不同非 NPM1-ALK 融合亚型的临床表现及特征是否有共性或者不同？恶性程度及预后是否存在差异？复发风险如何分层？这些都是临床医生面临的实际困惑。因此，我们希望通过回顾性分析单中心近年的病例数据，填补中国儿童该领域的研究空白，加强对这些罕见类型的认识，为临床诊疗及决策提供循证医学支持，以达到最终改善这类罕见病患儿的预后的目的。

Q2：这项研究纳入了 8 例非 NPM1-ALK 融合患儿，涉及 TPM3-ALK、ATIC-ALK 等 5 种融合类型。研究中发现了哪些具有临床价值的分子特征和预后差异？

段彦龙教授：

对于罕见病而言，尽管样本量有限，但基于北京儿童医院丰富的病例资源和临床诊治经验，我们回顾了我中心近年来诊治的一百余例儿童ALK+_ALCL，研究结果展现了非 NPM1-ALK 融合亚型的异质性特征，在此研究基础上我们加大临床的识别和了筛查力度，仅2025年这一年我们中心又检出4例患儿。目前已诊治12例特殊伙伴基因ALK融合患儿。在本研究中，首先，纳入128例ALK+ ALCL患儿，其中8例（6.3%）为非 NPM1-ALK ALCL类型，另外在融合类型分布上，我们发现 TPM3-ALK 是最常见的非 NPM1-ALK 融合类型，占 37.5%（3/8），这与部分国际研究结果一致。而 TRAF1-ALK 融合亚型此前仅在成人病例中有零星报道，本次研究首次详细描述了其在儿童中的临床特征，丰富了该融合基因的疾病谱认知。例如，13.6岁男童因全身皮疹反复发作10年，长期被误诊为蕈样霉菌病，后因枕部无痛性结节迅速增大破溃而确诊为罕见 TRAF1-ALK融合型系统性ALK+ ALCL，已进展至IV期伴中枢受累。治疗过程曲折，皮肤病变顽固、易早期复发（化疗后4个月即复发）；一线ALK抑制剂克唑替尼疗效不持久，而换用二代药阿来替尼后，病情获得持续16个月的缓解。综合来看，该类型淋巴瘤具有易误诊、侵袭性强、治疗反应差、易耐药等特点，二代ALK抑制剂显示更优疗效，但预后仍需警惕。

预后方面，本研究发现非NPM1-ALK融合患者的预后差异显著且内部存在异质性。非NPM1-ALK组（初诊7例）的5年无事件率仅为27.8%，远低于NPM1-ALK组（初诊107例）的87.1%（p<0.05）。进一步分析我们观察到一个重要趋势：TPM3-ALK 融合患儿的预后相对较好，3 例患儿均达到持续完全缓解（CR），无复发或疾病进展事件发生；而 ATIC-ALK、CLTC-ALK、MYH9-ALK 和 TRAF1-ALK 这 4 种融合亚型的患儿均出现了复发或进展，但再次治疗仍然有效，全部患儿生存。提示不同融合基因可能通过调控不同信号通路，影响肿瘤的侵袭性和治疗敏感性。

值得关注的是，CLTC-ALK 融合患儿出现了中枢神经系统（CNS）复发，这一现象提示该亚型可能具有更高的中枢侵犯风险，临床需加强中枢神经系统的监测和预防。此外，我们还发现非 NPM1-ALK 融合患儿多在 10 岁以下，且确诊时多为 III/IV 期晚期疾病，头颈部和纵隔受累比例较高，这些临床特征可为疾病早期识别提供参考。

Q3：传统化疗在儿童 ALCL 治疗中存在毒性大、核心药物可及性差等问题，您团队会选择何种药物作为优化治疗的核心药物？

段彦龙教授：

传统化疗的核心痛点是 “疗效与毒性失衡”—— 儿童对骨髓抑制、心脏损伤等毒性更敏感，且长春花碱（VBL）可及性差，复发难治患儿化疗累积毒性不可逆。而 CD30 在 ALCL 肿瘤细胞表面强阳性表达（>95%），是理想靶向靶点，维布妥昔单抗（BV）作为 ADC 药物，能精准结合 CD30 并释放细胞毒药物，还具备 “旁观者效应” 扩大杀伤范围，正好契合 “减毒增效” 的需求，因此成为我们优化方案的核心。

方案设计时，我们重点衔接传统治疗短板：一是针对初治中高危患儿，在前期临床研究基础上设计更新 BCH-ALCL 分层方案，初治时去除 VBL，以 BV 联合低剂量化疗组合，既保留协同疗效，又降低毒性，5 例初诊患儿 4 例首疗程基因转阴，无外周神经病变；二是复发难治患儿，传统化疗效果有限，BV 单药或联合化疗显示出可靠疗效，国际数据中 ALCL 患儿 ORR 达 83%，我们的病例也证实其能有效控制多脏器转移病灶；三是 ALK 阴性亚型，这类患儿传统化疗预后差，而 BV + 化疗的 3 年 EFS 达 75%，填补了该亚型的治疗空白。整体思路是 “以 BV 靶向优势补传统化疗之短，按患儿分型、分期精准匹配方案强度”。

Q4：作为儿童血液肿瘤领域的专家，您如何看待精准医疗在罕见病诊疗中的作用？

段彦龙教授：

精准医疗的核心是 在“标准化、规范化”的前提下“个体化”，这对于罕见病诊疗尤为重要。像非 NPM1-ALK 融合 ALK+ ALCL 这样的疾病，虽然病例稀少，但通过分子分型实现精准诊断、精准预后评估和精准治疗，能最大程度避免过度治疗和治疗不足，显著改善患儿的生存质量和预后。可以说，精准医疗为罕见病患儿打开了一扇希望之门，而分子检测技术的进步则为这扇门提供了钥匙。

结语：

段彦龙教授团队的研究虽基于单中心样本，但却为中国儿童非 NPM1-ALK 融合 ALK+ ALCL 的诊疗提供了宝贵的临床依据，体现了 “以患儿为中心” 的科研初心和严谨务实的学术态度。随着精准医疗技术的不断发展和多中心研究的深入开展，我们有理由相信，更多儿童血液肿瘤罕见亚型的诊疗密码将被破解，为患儿带来更精准、更有效的治疗方案。