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肯尼迪病的遗传干预

作者:北医三院 鲁明 日期:2018-11-05 浏览量:35

肯尼迪病是遗传病,如何阻断疾病在家系中的遗传,是病友最关心的问题之一。

肯尼迪病属于伴性遗传病。人体有23对儿染色体,其中22对儿男女一致,称为“常染色体”;还有一对儿决定男女性别,成为性染色体:男性为XY,女性为XX。导致肯尼迪病的“雄激素受体基因”即位于X染色体上。

由于是隐形遗传,因此KD患者均为男性,而携带异常基因的女性并不会发病。如果一位XY男性患者与一位健康XX女性结婚。他们的孩子如果是男孩XY,那么Y遗传自父亲,X来自于母亲。这个男孩肯定是健康的,他的后代也不会有问题。如果所生为女儿XX,那么两条X一条来自于父亲,一条来自于母亲,则这个女孩肯定是异常基因携带者。她本人虽不会发病,但无论她将来婚配后所生的是男孩还是女孩,都有50%的可能性遗传到致病基因。

理论上,男性患者可通过对后代的性别筛选来阻断该病在家系中的遗传,只要所生为男孩儿,则不会遗传给下一代。但本病为晚发疾病,起病年龄中位数为44.8岁,此时,绝大多数患者已结婚生育。而且,性别选择存在伦理学问题。因此,我们不得不将重点放在患者的女儿,即如何阻断KD女性携带者将致病基因继续向下一代遗传。

携带致病基因的女性,如果自然受孕,无论胎儿为男性还是女性,均有50%的几率携带致病基因。此时,可在孕龄15~20周时进行羊水穿刺并行产前诊断,但产前诊断的准确率不是100%,且羊水穿刺本身具有一定风险。如果确定胎儿携带致病基因,则人工流产所带来的身体和精神上的伤害更大。

与之相比,更为理想的方式是采用人工授精-胚胎移植(IVF-ET)的方式受孕。此方式可在着床前即判断胚胎细胞是否含有致病基因,即胚胎植入前遗传学诊断。如果能在卵细胞受精前或刚受精时即分析出其是否携带致病基因,然后挑选不携带致病基因的卵细胞行IVF-ET,或者不携带致病基因的受精卵进行卵球和胚胎移植,则可以保证胚胎、胎儿及新生儿不携带致病基因,从而达到优生的目的。那如何实现这一技术呢?

女性初级卵母细胞在减数分裂过程中,除产生对生育至关重要的次级卵母细胞和最终与精子结合的受精卵外,还产生携带全部遗传物质但对受孕并无用处的第一极体(PB1)和第二极体(PB2)。

PB1和PB2不参与胚胎的后期发育,对胎儿发育来说是无用的,但其携带有相应的遗传物质。因此,可通过对PB1和PB2所携带基因的分析,来反向推算出次级卵母细胞和受精卵中基因的序列。

长期以来,基因组测序是通过提取大量细胞中的DNA进行的。但单细胞基因扩增技术的瓶颈在于单细胞遗传物质极其微量, PB1和PB2携带的遗传物质,只有皮克级(10-12)。这就要求必须对单细胞内的基因组进行扩增,然后才可用于分析。

目前,对单细胞基因组进行扩增的方法称为“多次退火环状循环扩增技术”(multiple annealing and looping-based amplification cycles,MALBAC)。MALBAC可防止大量产生于随机扩增的偏倚。一般情况下,18次扩增即可生产出足够测序的DNA产物。MALBAC展现出高度特异性和可重复性,是目前较为理想的单细胞基因组扩增方法,见图-2。

MALBAC技术使得对单细胞基因型的准确分析成为可能,可采用MALBAC技术对男性和女性的生殖细胞进行基因筛选,挑选出不携带家族遗传病致病基因的生殖细胞接受体外授精--胚胎移植,从而阻断疾病向后代遗传。这一技术和思路为各种遗传病的遗传学干预开辟了全新空间!且本项技术价格相对低廉,健康的新生儿无需进行后续治疗,对遗传病患者家庭具有重要意义,并具有重要的社会和经济价值。