导语：2018年6月 ，国家卫生健康委、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局和国家中医药管理局5部门联合印发了《第一批罕见病目录》，第一批纳入目录的罕见病共121种。淋巴管肌瘤病（LAM）做为首批入选的疾病之一，一直以来，关于它的各类机制研究和治疗探索从未间断。北京协和医院呼吸与危重症医学科徐凯峰教授团队10多年来深耕LAM病发病机制和诊疗方法研究，见证了我国该领域研究从0到1的发展历程。

□北京协和医院呼吸与危重症医学科 主任医师 徐凯锋

淋巴管肌瘤病（LAM）是一种罕见的肺部疾病，好发于女性尤其是育龄期女性，主要分为散发型LAM（sLAM）和结节性硬化症相关LAM（TSC-LAM）两种，后者具有遗传性。一般罕见病的发生率在万分之一以下，sLAM的发生率在女性中为百万分之五。TSC成年女性患者中，LAM的发生率超过三分之一。LAM最常见的临床症状是呼吸困难、咳嗽、咯血、气胸、胸腔积液和腹部囊性病变等，随着病情进展，肺功能逐渐下降，最终可以发生呼吸衰竭。我国首例LAM报道于1981年，迄今为止，全国登记在册的sLAM患者接近1000人（全球注册登记约4000余人），大部分患者还处于漏诊或误诊状态。

误诊、漏诊率高如何破解

据估计，我国目前sLAM约有3000例患者，至少有2000多位患者没有登记，可能与这些患者被误诊或漏诊相关。而TSC-LAM漏诊的更多。欧洲呼吸协会（ERS）指南指出，肺部CT 典型的囊性病变以及肺部组织病理检查发现典型的LAM细胞或是双侧的肾血管肌脂瘤、乳糜胸腹水和淋巴管肌瘤，或已诊断了TSC，则可确诊为LAM或TSC-LAM。

从影像学来看，LAM典型肺CT表现为双肺弥漫分布的直径2～5毫米或者更大的薄壁囊泡，典型的重度弥漫性LAM的肺病理形态类似于我们生活中常见的丝瓜瓤样，布满了薄壁的囊泡。美国国立卫生研究院（NIH）根据病变累占全肺比例将LAM分为轻（＜全肺1/3）、中（全肺1/3至2/3）、重（＞全肺2/3）三个等级。从临床症状来看，约60%的LAM患者一生中出现至少一次气胸，约20%的LAM患者伴有乳糜胸，20%的LAM患者合并肾脏错构瘤 。

近期研究发现，外周血血清血清 血管内皮生长因子（VEGF-D）升高对于LAM诊断具有较高的诊断敏感性和特异性，因此，（VEGF-D ＞800 ng/L也可作为确诊LAM的证据。

对于成年女性，如果出现慢性呼吸困难，有气胸、乳糜胸、肾肿瘤等，需要警惕LAM。LAM的诊断虽然把病理作为金标准，但确诊LAM并不一定需要病理。根据典型的临床和肺部CT表现，如果还有其他支持证据，如：乳糜胸、肾血管肌脂瘤、TSC、或血清VEGF-D增高，就可以临床确证。

mTOR通道异常与LAM发病相关

说到LAM的发病机制，绕不开mTOR信号通道。我们知道，生命活动需要能量，那么细胞活动也需要各类原料和能量。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）就是具有调控能量来源及细胞生长和代谢作用的一类蛋白。1999年，TSC基因首次被成功克隆，进一步研究发现，该基因（主要是TSC1和TSC2基因）与mTOR通道相关，编码结合核蛋白和错构瘤蛋白，突变时可导致多器官的肿瘤形成。

sLAM患者常常有TSC2 或 TSC1 基因的体细胞突变 ，突变先导致了mTOR蛋白通路的异常活化，导致肿瘤细胞增殖，形成肿瘤细胞团，并导致小气道堵塞而形成我们所见的肺部的囊性病变。研究者在肺或肾血管肌脂瘤的LAM变区域 可发现TSC2 的杂合缺失。同时，在LAM患者的血、尿甚至乳糜液中也可分离到LAM细胞。目前认为LAM是一种低度恶性的肿瘤性疾病。mTOR 通路在LAM发病机制中的发现推动了mTOR 抑制剂（如雷帕霉素）在其治疗中的应用。

老药新用，雷帕霉素展示新用途

在使用mTOR抑制剂治疗LAM之前，除肺移植外，LAM几乎没有任何有效的药物治疗手段。雷帕霉素最早于1975  年由土壤中提取，作为免疫抑制剂，雷帕霉素1997 年被批准用于肾移植，2003 年被批准用于心血管支架防止平滑肌细胞增生。最早将mTOR抑制剂用于LAM的随机双盲临床试验是一项2011年的多中心国际雷帕霉素治疗LAM有效性的研究（MILES试验）。研究发现，雷帕霉素能稳定中重度LAM患者的肺功能，减少症状并改善生活质量。随后的一系列临床试验提示，mTOR 抑制剂不仅能够改善LAM患者的肺功能水平，缩小肾错构瘤大小，还能抑制乳糜胸的生长，为LAM患者的治疗带来了里程碑意义的改变。

此外，也有一些通过其他机制对LAM进行治疗的药物临床试验，如针对雌激素异常给予的孕激素和促性腺激素释放激素激动剂、金属蛋白酶抑制剂多西环素、他汀类药物、自噬抑制剂甚至免疫治疗等，但迄今为止还未发现比mTOR 抑制剂更为有效的治疗手段。

有关mTOR信号通路的研究在很多其他疾病，包括常见疾病，如糖尿病、各种肿瘤、和衰老等，获得了重要研究进展。这正就是罕见病研究的意义之一——立足于单因素介导的罕见病研究，或许能得到更多意想不到的收获。

【记者手记】

罕见病LAM：从0到1的进步~夏海波

LAM在我国的探索之路并非一帆风顺，北京协和医院从2005年开展LAM相关研究，彼时，LAM还只是散在的病例报告，全国尚无该病注册登记系统、生物样本库、患者或医生团体组织。没有数据和患者基础，科学研究也就无从谈起。当时，临床医生对于LAM的认识也极度缺乏，主要诊断方法是“开胸肺活检”，治疗上更是一片空白。  

与美国的LAM发展由患者推动相似，2006年，一位叫王晓莉的LAM患者，自筹资金建立了“LAM中国网站”和患者群，与北京协和医院一起拉开了LAM研究大幕。LAM中国网站提供了公众认识渠道、最新LAM资讯、患者教育、患者团体和支持、全国LAM患者注册登记，同时也促进了罕见病立法 。

2010年1月，北京协和医学基金会LAM/TSC罕见病项目启动，同年，首届全国LAM大会在北京举行。同时，血液VEGF-D诊断简化了LAM的诊断方法，使大部分患者免于手术肺活检。雷帕霉素治疗也在LAM诊疗中心 迅速开展。2010年以来，通过北京协和医院帅府园论坛会议交流平台，国内外专家以及患者广泛交流，把LAM诊断与治疗的最新理念和方法直接传递到患者。2016年，由国家主导的，北京协和医院牵头的全国罕见病注册登记平台 正式建立。目前北京协和医院的LAM中心登记的患者就已超过600人。参加中国LAM注册登记研究的LAM诊疗中心也由最初的4家增加到现今的17家。2018年10月24日，国家卫生健康委指导的中国罕见病联盟成立，将进一步推动包括LAM在内的罕见病研究。

从2005年到2018年，我国LAM研究从无到有，从个人和机构行为到国家统筹，从便捷诊断到分子靶向治疗，各项进展迅速，成为罕见病研究的一个典范。国家罕见病目录的发布以及不久后将推出的罕见病诊疗规范，势必迎来新一波的罕见病研究热潮，也将为我国的罕见病患者带来寒冬后的春天。